[发明专利]PLL用于改善溶液中分子的稳定性的用途

说明书

技术领域

本发明涉及包含基于聚赖氨酸的缀合物(PLL)和溶液中不稳定分子的特定分子复合物。其还涉及包含这种复合物的组合物、其获得方法及其用途。

本发明还涉及一种或多种基于PLL的缀合物在与溶液中不稳定分子的使用相容的时间段内改善所述分子的亲水性和有效性/活性的用途。

本发明还涉及用于鉴定基于PLL的缀合物或多种所述缀合物的组合的方法，所述缀合物允许改善溶液中不稳定分子的亲水性和有效性/活性以及用于其实施的试剂盒。

背景技术

大量的有公益性的大分子，特别是在药物、美容、营养或诊断领域中的大分子，在溶液中不稳定、溶解性差或不溶解。尽管它们显示出药理学、美容、营养和/或诊断活性，但它们在溶液中部分或全部地失去其活性，而变得难以使用甚至完全不可用。

这种溶液中的不稳定性的原因是各种各样的，但通常是由于分子不能在不同的稳定相互作用之间保持平衡，并且其结构熵倾向于使整体不稳定。

这种不稳定性对于将资源投入到这种不可用分子的研究和开发项目中的实业家而言具有重要影响，而对于那些未获得其有益效果的人员也同样。

目前已知克服这种不稳定现象的技术方案通常是非常昂贵的，需要相当大的开发时间，并且也不适合于治疗、美容或营养用途或作为分子的诊断试剂的用途。

例如，不稳定的药物用途溶液通常储存在邻近-80的温度下。其必须进行再加热并在处理下施用于患者。这还产生了与维持-80的稳定温度所需的能量消耗相关的主要缺点，即，与在考虑到避免分子沉淀而进行的溶液的再加热步骤之间必需的同步(synchronisation)相关的逻辑问题，因此导致关于施用的活性分子的实际量和药物产品的给药途径的不确定性。

此外，用于稳定大分子的方法是已知的，例如微胶囊化、纳米颗粒的形成或载体化，但是这些方法也不令人满意。

微胶囊化是将固体、液体或糊状产品并入微粒的过程。在健康领域，使用微粒以实现储存缓慢释放到体内的一定量的药物。该系统虽然在某些情况下有效用于在体内稳定并释放目标分子，但是如果其在溶液中是不稳定的，则不能将其稳定在离体液体溶液中。此外，通常用于形成这些微胶囊的聚合物是乳酸和乙醇酸(PLGA，PLA)的衍生物、乙基纤维素或聚ε-己内酯，它们是可生物降解的并且倾向于为受体和环境留下“痕量污染物”。

纳米颗粒用于生物医药和医学研究。纳米颗粒是三维中的一个小于100nm的超细颗粒。这项技术除了通常极其昂贵的成本之外，还有一些限制和缺点。实际上，这些产品的合成必须是完全可重复的，必须对其物理化学性质进行深入研究并且具有很高的精度，纳米颗粒的表面经常必须被允许增加胶体稳定性和生物相容性的分子或聚合物包覆。最后还要深入研究纳米颗粒的降解机制，必须认真评估细胞、生理和组织毒性的风险。因此，纳米技术的使用会造成不可忽略的物理风险，其可能同时是环境风险和对于使用纳米技术的人以及在生产过程中操纵纳米颗粒的人员而言的健康风险。其他缺点与以下事实有关：暴露于纳米颗粒必须通过可追溯性来降低和/或控制，这必须使得始终可以知道纳米颗粒处理哪里、在哪个产品中、在哪个包装中。

因此，已知的方法虽然以一定比例允许“稳定”、“体内”的大分子，也就是说特别是提高其生物利用度及其在通过酶和其它蛋白质例如蛋白酶、脂肪酶和葡糖苷酶的降解方面的稳定性，但不能稳定“体外”大分子，也就是说特别是：

-一方面，不能在大于约0的温度下将大分子在液相(例如主要是水溶液)中以溶液形式(不沉淀)保持足够长的时间(可以达到数月或数年)，来允许容易地处理溶液中的大分子，以及将其以固相(冷冻形式)以及液相(例如在环境温度下)存储，

-另一方面，还不能在大于0度的温度下在整个其储存期间(可以达到数月或数年)保持其在固相和液相中的活性。

通常，用现有技术的任何方法配制的目标大分子只有很短的时间(从几秒到几分钟或几个小时)在体外液体溶液中是稳定的。

因此，强烈需要一种替代系统，其不仅允许保持体内大分子的良好载体化的优点，而且还允许在体外液体溶液中稳定大分子以便改进其存储和其处理。

还强烈需要克服参考已知系统所述的至少一个缺点的系统，特别是这样的系统，其

-允许溶液中不稳定分子在溶液中的稳定化，优选在溶液处于液相的温度下，持续足够长的时间，以允许大分子的处理和/或储存，

-使得即使在复合形式下也可以保持溶液中不稳定分子的活性，特别是生物活性，