[发明专利]使用PYBROP制备卤化氮杂吲哚化合物的方法

说明书

对相关申请的交叉引用

本申请要求2014年12月18日提交的美国临时申请序列62/093,638的优先权，其全文经此引用并入本文。

发明领域

本发明涉及制备卤化氮杂吲哚化合物的方法，所述卤化氮杂吲哚化合物用于获得可用作抗病毒剂的HIV附着抑制剂化合物。本发明特别提供制备被认定为1-苯甲酰基-4-[2-[4-甲氧基-7-(3-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)-1-[(膦酰基氧基)甲基]-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基]-1,2-二氧代乙基]-哌嗪的哌嗪前药化合物及其某些中间体的方法。本发明还涉及通过本文中的方法制备的化合物。

发明背景

HIV-1（人免疫缺陷病毒-1）感染仍然是重要的医学问题，在2011年末全世界仍有数千万人受到感染。HIV和AIDS（获得性免疫缺陷综合征）的病例数迅速增长。在2005年，例如，报道了大约5百万例新感染并且310万人死于AIDS。尽管HIV治疗选择持续进展，但由于长期耐受性问题和对当前疗法耐药的病毒株的出现，新抗逆转录病毒药物和方案的开发仍然代表尚未满足的医疗需求的重要领域。迄今，已批准的治疗HIV感染的疗法属于4大类：(1) 逆转录酶抑制剂，(2) 蛋白酶抑制剂，(3) 整合酶抑制剂和(4) 进入抑制剂。可用于治疗HIV的药物的实例包括核苷逆转录酶（RT）抑制剂或批准的单片复方制剂：齐多夫定（或AZT或RETROVIR^®）、地达诺新（或VIDEX^®）、司他夫定（或ZERIT^®）、拉米夫定（或3TC或EPIVIR^®）、扎西他滨（或DDC或HIVID^®）、琥珀酸阿巴卡韦（或ZIAGEN^®）、富马酸替诺福韦酯盐（或VIREAD^®）、恩曲他滨（或FTC或EMTRIVA^®）、Combivir^®（含有-3TC和AZT）、TRIZIVIR^®（含有阿巴卡韦、拉米夫定和齐多夫定）、EPZICOM^®（含有阿巴卡韦和拉米夫定）、TRUVADA^®（含有VIREAD^®和EMTRIVA^®）；非核苷逆转录酶抑制剂：奈韦拉平（或VIRAMUNE^®）、地拉韦啶（或RESCRIPTOR^®）和依法韦仑（或SUSTIVA^®）、ATRIPLA^®（TRUVADA^® + SUSTIVA^®）和依曲韦林，和拟肽类蛋白酶抑制剂或批准的制剂：沙奎那韦、茚地那韦、利托那韦、奈非那韦、安普那韦、洛匹那韦、KALETRA^®（洛匹那韦和利托那韦）、地瑞纳韦、阿扎那韦（REYATAZ^®）和替拉那韦（APTIVUS^®），和整合酶抑制剂，如雷特格韦（ISENTRESS^®），和进入抑制剂，如恩夫韦地(T-20)（FUZEON^®）和马拉韦罗（SELZENTRY^®）。

具有独特作用机理的强效口服活性抗逆转录病毒剂的鉴别得出HIV附着抑制剂——结合到HIV表面糖蛋白gp120上并干扰表面蛋白gp120和宿主细胞受体CD4之间的相互作用的抗病毒化合物的一个新亚类。因此，它们防止HIV附着到人CD4 T-细胞上并阻断HIV生命周期的第一阶段中的HIV复制。为了获得具有作为抗病毒剂的最大化效用和效力的化合物，已经改进HIV附着抑制剂的性质。

一种HIV附着抑制剂化合物现在特别已表现出显著的抗HIV能力。这种化合物被认定为1-(4-苯甲酰基-哌嗪-1-基)-2-[4-甲氧基-7-(3-甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基]-乙-1,2-二酮，并阐述和描述在U.S. 7,354,924中，其全文并入本文。该化合物由下式表示：

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