[发明专利]IL-17抗体的药物产品和稳定液体组合物

说明书

本公开关于IL‑17抗体及其抗原结合片段例如AIN457(苏金单抗)的药物产品和稳定的液体组合物，以及制造这些药物产品和组合物的工艺。本公开还关于这些药物产品和液体组合物(例如作为具有使用说明书的试剂盒的一部分)用于治疗各种IL‑17介导的疾病(例如自身免疫疾病，例如银屑病、强直性脊柱炎、银屑病关节炎和类风湿性关节炎)的应用。

相关申请

本申请要求2014年12月22日提交的美国临时专利申请第62/095210号的优先权，其通过引用全文纳入本文。

技术领域

本公开关于包含IL-17抗体及其抗原结合片段(例如AIN457(苏金单抗))的稳定液体药物组合物的药物产品，以及制造这些药物产品和液体药物组合物的工艺。

背景技术

IL-17A是新近定义的炎性T细胞子集Th17细胞的中心淋巴因子，Th17细胞在一些自身免疫和炎性过程中非常关键。期望用IL-17A中和作用来治疗免疫介导疾病的潜在病理生理学，从而提供症状缓解。苏金单抗(AIN457)是一种抑制IL-17A活性的高亲和力的全人源单克隆抗人抗体，作为一种治疗各种自身免疫疾病患者的潜在治疗而出现，所述自身免疫疾病例如类风湿性关节炎、强直性脊柱炎、银屑病关节炎、糖尿病、哮喘、慢性斑块型银屑病和多发性硬化症。一些II期和III期研究已经显示，苏金单抗在治疗慢性斑块型银屑病实现PASI 75方面优于安慰剂(例如在研究CAIN457A2220中，在第12周实现PASI 75方面，苏金单抗3×150mg和3×75mg都优于安慰剂(分别为81.5％和57.1％，相对于9.1％)。苏金单抗目前被用于治疗慢性斑块型银屑病的全球III期研究，同样显示优于安慰剂，且新近发现还优于依那西普。

国际专利申请PCT/EP2011/069476提供了基于蔗糖的苏金单抗冻干组合物，其在临用前用1mL水复溶。但是PCT/EP2011/069476没有公开具有长期稳定性的苏金单抗即用型药物产品或液体药物组合物。事实上，蛋白质在液体组合物中的边际稳定性经常妨碍室温或冷藏条件下的长期储存。另外，在溶液中可能发生各种物理和化学反应(聚集[共价和非共价]、脱酰胺化、氧化、剪切、异构化、变性)，导致降解产物水平升高和/或生物活性损失。商业即用型液体抗体组合物应在运输和操作过程中提供足够的抗体物理和化学稳定性，以确保在将该分子施用给患者时符合剂量和产品安全性的要求。具体来说，可接受的液体抗体组合物必须加强稳定性并最大程度减少蛋白质降解尤其是蛋白质聚集，从而避免严重的免疫原反应。而且该组合物必须还具有皮下应用可接受的渗透压和pH值，并具有作为制备(配混、过滤、填充)先决条件的低粘性以及可注射性。平衡这么多要求很困难，使得生产商业可行的水性生物药物组合物成为一项技术挑战。

尽管有以上概述的技术挑战，我们现已成功地开发出新颖且有益的本文所述IL-17抗体和抗原结合片段(例如苏金单抗)的即用型药物产品和液体药物组合物。

发明内容

本公开提供了药物产品，包括容器(例如笔、注射器、小瓶、自我注射器)以及置于容器内的液体组合物，所述容器的顶部空间包含小于约12％的氧(例如小于约10％的氧、小于约8％的氧、小于约6％的氧等)。该液体组合物并非自冻干物复溶，而是一种即用型液体组合物，并大体包含至少一种公开的IL-17抗体或其抗原结合片段(例如苏金单抗)、缓冲液、表面活性剂、甲硫氨酸和稳定剂，以及其亚组合。我们发现联合使用特定的稳定剂以及容器顶部空间中低氧含量，显著地助益于该液体药物产品的长期稳定性，并防止该组合物中包含的IL-17抗体(例如苏金单抗)氧化。这些液体组合物具有极佳的性质，例如：

在25℃储存13个月之后，通过SEC测得团聚体形成≤3.5％(对于2.5mM甲硫氨酸)，≤3.0％(对于5mM)；且≤2.2％(对于含20mM甲硫氨酸的组合物)；和

在25℃储存13个月之后，通过RP-HPLC测得(主峰之前变体之和)降解产物≤39.4％(对于2.5mM)，≤37.8％(对于5.0mM)，且≤34.5％(对于含20mM甲硫氨酸的组合物)。