[发明专利]多药脆性基质组合物

说明书

本文提供了被配制成具有高表面积的脆性基质颗粒的药物的双重疗法组合和三联疗法组合。这些颗粒制剂可用于吸入或者气溶胶施用技术中以提供药物组合物至肺。在一些方面，这些组合物可用于治疗呼吸道疾病或病症，诸如哮喘或COPD。

本申请要求提交于2015年5月1日的美国临时申请号62/156,052的优先权权益，该专利的全部内容据此以引用方式并入本文。

发明背景

1.技术领域

本发明总体涉及药物组合物的领域。更具体地，其涉及具有被制备为脆性基质颗粒的两种或三种活性药物成分的药物组合物。

2.相关技术描述

哮喘是一项严重的健康问题，并且对世界各地的家庭造成了极大的负担。它对日常生活造成严重的限制，并且可能是致命的。各个年龄层的人都受到这种慢性呼吸道疾病的影响，并且哮喘的发病率在大多数国家，特别是儿童中持续增加(Bateman等人，2008年)。哮喘的指示治疗方法之一是具有或不具有长效β2-激动剂(LABA)的皮质类固醇(ICS)(Silvasti等人，1996年；Chowdhury和Pan，2010年)。此外，ICS/LABA组合是慢性阻塞性肺病(COPD)的有效疗法，该疗法与其他疗法相比，已经显示减少恶化、住院治疗、急诊室就诊和医疗成本(Mapel等人，2010)。

长效β2-激动剂引发糖皮质激素受体的能力改善了吸入的皮质类固醇的活性。重要的是，吸入的组合共沉积在肺内，这是因为这种协同作用是以细胞/分子水平发生的(Greening等人，1994)。此外，羟萘酸沙美特罗(SX，salmeterol xinafoate)是微溶的并且糠酸莫米松(MF，mometasome furoate)实际上不溶于水(Jouyban-Gharamaleki等人，2001年；Zitt等人，2007年)，并且它们的低溶解度限制了吸收和生物利用度，这影响了它们的临床使用。不同的晶体工程化策略已经有效地改善了特定化合物的物理化学性质且增强了特定化合物的口服生物利用度，所述特定化合物最近特别是共晶(Sowa等人，2014年；等人，2011年)和共非晶系统(Lobmann等人，2013年；Shayanfar等人，2013年)，这可以实现由多于一种API组分组成的制剂的共沉积。

然而，目前没有市售供吸入的含有包含在相同颗粒内的SX和MF的固定剂量组合产品。在同一颗粒内具有SX和MF允许在肺内的相同靶位点处沉积API。含有两种API的目前可用产品通常分别微粉化，并在制剂和装置中保持为离散颗粒(Patil等人，2012年)。此外，微粉化的API颗粒可能具有不同的晶体学和形态，从而导致空气动力学性能的差异(Parikh等人，2012年)。研究人员已经提出了通过将多种药物工程化到单个颗粒中来解决传统共混物的问题的解决方案(Parikh等人，2012年；Weers和Tarara，2014年)。因此，需要使用相同颗粒含有多种活性药物成分的新组合物。

发明概述

本公开提供了配制成脆性基质颗粒以供通过吸入、通过气溶胶鼻内施用或施用于肺的药物组合物。在一些实施方案中，这些组合物包含长效β-激动剂和皮质类固醇，或长效β-激动剂、长效毒蕈碱拮抗剂和皮质类固醇。这些组合物可用于治疗呼吸道疾病或病症，包括但不限于哮喘或慢性阻塞性肺病(COPD)。

在一些方面，本公开提供包含以下中的任一种的药物组合物：

a.包含来自以下各组的治疗有效量的活性药物成分的三联疗法：

i.长效β-激动剂(LABA)；

ii.长效毒蕈碱拮抗剂(LAMA)；以及

iii.皮质类固醇(CS)；或

b.包含来自以下两组的治疗有效量的活性药物成分的双重疗法：

i.长效β-激动剂(LABA)；以及

ii.皮质类固醇(CS)；