[发明专利]有机氧化砷化合物和mTOR抑制剂的药物组合

说明书

技术领域

本发明涉及包含有机氧化砷化合物和mTOR抑制剂的协同药物组合。进一步地，本发明涉及这些药物组合在治疗、特别是治疗增殖性疾病中的用途。

背景

在过去已使用砷化合物作为治疗疾病的治疗剂。然而，砷化合物的固有毒性及其通常不利的治疗指数已经在很大程度上妨碍了它们作为药剂的用途。有机氧化砷化合物公开于WO 01/21628。这样的化合物被描述为具有抗增殖性质，可用于增殖性疾病的治疗。WO 04/04207公开了有机氧化砷化合物用于诱导线粒体渗透性转换(MPT)的用途，以及这些化合物用于诱导细胞凋亡和坏死(特别是在内皮细胞中)的用途。

WO2008/052279中公开了另外的有机氧化砷化合物。具体而言，在WO2008/052279中公开了化合物4-(N-(S-青霉胺基乙酰基)氨基)苯基亚砷酸(4-(N-(S-penicllaminylacetyl)amino)phenylarsinous acid,PENAO)。PENAO是一种处于在澳大利亚三家医院对标准治疗难治的实体瘤患者中的I期临床试验的最后阶段测试的线粒体代谢抑制剂。PENAO是一种半胱氨酸模拟三价砷化物，通过有机离子转运蛋白进入细胞，并积累在线粒体基质中，其中砷部分交联腺嘌呤核苷酸转位酶(ANT)的基质面上的Cys160和Cys257，使转运蛋白失活(Dilda等,2009；Park等,2012)。其失活导致氧化磷酸化的部分解偶联，增加超氧化物的产生，增殖停滞并最终导致细胞凋亡。当细胞增殖时，PENAO仅与ANT反应，因为Cys160和Cys257似乎在生长休眠细胞中为二硫键结合的，因此对PENAO无反应性。

雷帕霉素(mTOR)的哺乳动物(机制)靶是形成称为mTORC1和mTORC2的两种不同复合物的丝氨酸/苏氨酸激酶。雷帕霉素(西罗莫司)和雷帕霉素类似物(雷帕霉素类似物(rapalog))与小蛋白FKBP12形成复合物，其不可逆地结合mTORC1的FKBP12-雷帕霉素结构域并抑制其激酶活性(Zaytseva等,2012)。雷帕霉素和雷帕霉素类似物是mTOR的小分子抑制剂，正在进行评估雷帕霉素类似物作为单一疗法或作为组合疗法的一部分对多种癌症类型的抗癌功效的许多临床试验。在癌症患者中，雷帕霉素通常具有良好的耐受性(Zaytseva等,2012)。也正在开发mTOR的ATP竞争性抑制剂(Schenone等,2011)。这些抑制剂与ATP竞争结合激酶的活性位点。

需要用于治疗增殖性疾病(例如癌症(包括实体瘤的治疗))和相关病症的改进治疗。

现在令人惊讶地发现，有机氧化砷化合物例如PENAO与mTOR抑制剂的组合显著增强有机氧化砷化合物在增殖性疾病治疗中的功效。已经发现有机氧化砷化合物和雷帕霉素mTOR抑制剂的组合协同作用以介导肿瘤细胞死亡。

发明内容

在第一方面，本发明涉及包含有机氧化砷化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药和mTOR抑制剂或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药的协同药物组合。在一个实施方案中所述有机氧化砷化合物为PENAO。在一个实施方案中所述mTOR抑制剂为雷帕霉素类似物，其选自依维莫司、替西罗莫司(temsirolimus)、地磷莫司(deforolimus)和佐他莫司(zotarolimus)。

在第二方面，本发明涉及包含有机氧化砷化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药和mTOR抑制剂或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药的药物组合物。

在第三方面，本发明涉及治疗脊椎动物的细胞增殖性疾病的方法，所述方法包括向所述脊椎动物给予治疗有效量的本发明第一方面的协同药物组合或本发明第二方面的药物组合物。

在第四方面，本发明涉及抑制脊椎动物血管生成的方法，其包括向所述脊椎动物给予治疗有效量的本发明第一方面的协同药物组合或本发明第二方面的药物组合物。

在第五方面，本发明涉及选择性诱导脊椎动物的增殖细胞中的线粒体渗透性转换(MPT)的方法，其包括向所述脊椎动物给予治疗有效量的本发明第一方面的协同药物组合或本发明第二方面的药物组合物。

在第六方面，本发明涉及在增殖的哺乳动物细胞中诱导细胞凋亡的方法，其包括向所述脊椎动物给予治疗有效量的本发明第一方面的协同药物组合或者本发明第二方面的药物组合物。