[发明专利]作为ERK抑制剂的杂环化合物

说明书

本文中公开了一种可以作为Erk抑制剂的式(I)的化合物和/或其药学上可接受的盐。其在治疗通过Erk的抑制可治疗的疾病(如癌症)中可能是有用的。本文还公开了一种药物组合物，所述药物组合物包括式(I)的化合物和/或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体。

本文公开了可以用作细胞外信号调节激酶(ERK)抑制剂的新型杂环化合物。本文还公开了包括这样的化合物的药物组合物，以及在治疗由ERK调控的疾病(如癌症)中使用这样的化合物的方法。

Ras-Raf-Mek-Erk细胞内信号级联放大被认为是一种从激活的受体酪氨酸激酶(RTKs)(如ErbB家族、PDGF、FGF和VEGF(Sebolt-Leopold,J.S.and Herrera,R.,Nat.Rev.Cancer,41:937-947,2004；Kolch,W.,Nat.Rev.Mol.Cell Biol.,61:827-837,2005)向细胞内部传输增殖、存活、生长和分化信号的中心信号模块。该信号轴(signalingaxis)包含全部以高度同源亚型出现的Ras、Raf、Mek(促分裂素原激活蛋白激酶激酶)和Erk(细胞外信号调节激酶)蛋白。Ras蛋白(例如，H-Ras、N-Ras和K-Ras)是在RTKs的细胞内激酶域的邻近位点处被激活的21kDa的GTP酶。Raf激酶(例如，RafA、RafB和RafC)是Ras的中下游效应子，所述效应子通过结合到负载GTP的Ras被激活。Raf激酶在两个紧密相邻的丝氨酸残基(在Mek1的情况下，S218和S222)处磷酸化Meks(Mek1和Mek2)。Meks是双重特异性苏氨酸/酪氨酸激酶，所述双重特异性苏氨酸/酪氨酸激酶磷酸化在Erks的TXY基序之内的苏氨酸和酪氨酸残基，其中T代表苏氨酸，Y代表酪氨酸，并且X代表任意氨基酸。Erk蛋白(Erk1和Erk2)，也称作MAPKs(促分裂素原激活蛋白)，是丝氨酸/苏氨酸激酶，丝氨酸/苏氨酸激酶磷酸化超过100个下游参与细胞过程(如分裂、增殖、迁移和凋亡)的细胞溶质靶蛋白和细胞核靶蛋白(Yoon,S.and Seger,R.,Growth Factors,24:21-44,2006)。这些磷酸化作用本质上调节、广泛地刺激靶蛋白的活性，并且可以深度改变细胞的生理状态。

Ras-Raf-Mek-Erk级联信号通路的病理学激活被认为是导致多数人类癌症、免疫紊乱和高炎性病况的发病机制(mechanistic aspect)。信号通路的激活可以作为自分泌或旁分泌产生过多的RTK配体，或者是通过突变或过表达组成性激活细胞表面受体，或者更常见的通过B-Raf和Ras家族成员的功能获得性突变的结果出现。Ras的致瘤形式被报道与全部人类癌症的30％有关。K-Ras的突变在90％的胰腺癌和在25％至50％的结肠直肠癌、卵巢粘液性癌和非小细胞肺癌中出现，而H-Ras的突变在膀胱癌、肾癌和甲状腺癌中常见，并且N-Ras突变则见于黑色素瘤、肝细胞性肝癌和恶性血液病中(Adjei,A.,J Natl CancerInst,93:1062-74,2001；Aviel-Ronen,S.,et al,Clin Lung Cancer,8:30-8,2006)。B-Raf突变在66％至70％的恶性黑色素瘤、70％的非乳头状甲状腺癌、35％的低级卵巢浆液性肿瘤以及许多其它癌症(包含，例如，结肠直肠癌、甲状腺癌、肺癌、乳腺癌和卵巢癌)中存在(Thomas,N.,Melanoma Res,16:97-103,2006；Singer,G.,et al,J Natl Cancer Inst,95:484-6,2003；Brose,M.,et al,Cancer Res,62:6997-7000,2002)。