[发明专利]组合疗法

说明书

本发明涉及吉西他滨‑[苯基‑苄氧基‑L‑丙氨酰基)]‑磷酸酯(化学名称：2'‑脱氧‑2',2'‑二氟‑D‑胞苷‑5'‑O‑[苯基(苄氧基‑L‑丙氨酰基)]磷酸酯)(NUC‑1031)和基于铂的抗癌剂的组合，所述基于铂的抗癌剂选自卡铂、双环铂、奥沙利铂、沙铂和奈达铂。所述组合可用于治疗癌症，特别是卵巢癌。

本发明涉及吉西他滨-[苯基-苄氧基-L-丙氨酰基)]-磷酸酯(化学名称：2'-脱氧-2',2'-二氟-D-胞苷-5'-O-[苯基(苄氧基-L-丙氨酰基)]磷酸酯)(NUC-1031)和基于铂的抗癌剂的组合，所述基于铂的抗癌剂选自卡铂、双环铂、奥沙利铂(oxaliplatin)、沙铂(satraplatin)和奈达铂(nedaplatin)。

背景技术

NUC-1031

吉西他滨(1；作为销售)是目前批准用于治疗乳腺癌、非小细胞肺癌、卵巢癌和胰腺癌并广泛用于治疗多种其他癌症包括膀胱癌、胆管癌、结肠直肠癌和淋巴瘤的有效核苷类似物。

吉西他滨的临床应用受到许多固有性和获得性耐药机制的限制。在细胞水平上，耐药性取决于三个参数：(i)脱氧胞苷激酶的下调，其是活化成磷酸化的部分所必需的；(ii)核苷转运蛋白，特别是被癌细胞摄取所需的hENT1的表达降低；和(iii)催化酶，特别是降解吉西他滨的胞苷脱氨酶的上调。

WO2005/012327描述了一系列吉西他滨的核苷酸前药和相关的核苷药物分子。其中，吉西他滨-[苯基-苄氧基-L-丙氨酰基)]-磷酸酯(NUC-1031；2)被鉴定为特别有效的化合物。这些前药似乎避免了许多固有性和获得性耐药机制，这些机制限制了吉西他滨的应用(‘Application of ProTide Technology to Gemcitabine:A Successful Approach toOvercome the Key Cancer Resistance Mechanisms Leads to a New Agent(NUC-1031)in Clinical Development’；Slusarczyk等人；J.Med.Chem.；2014,57,1531-1542)。

通常将NUC-1031 2制备成在磷酸酯中心差向异构的两种非对映异构体(S-差向异构体3和R-差向异构体4)的混合物，其可以作为单一差向异构体分离和施用。

ProGem1是首次人类(FTIH)、I期、开放标签性两阶段研究，以研究NUC-1031的安全性、耐受性、临床功效、药代动力学(PK)和药效学(PD)，其中以两个平行给药方案向晚期实体恶性肿瘤患者给予NUC-1031(EudraCT编号：2011-005232-26)。受试者在进入研究时患有以下肿瘤类型：结肠直肠癌(3名受试者)，不明原发性癌(3)，卵巢癌(4)，乳腺癌(2)，胰腺癌(3)，胆管细胞癌(cholangiocarcinoma)(2)，子宫或子宫内膜癌(3)，宫颈癌(1)，肺癌(2)，间皮瘤(3)和甲状腺癌(1)。该研究证实了NUC-1031在晚期进展性癌症患者中的抗肿瘤活性，这些患者已经用尽了所有标准治疗方案，其中许多患者对先前的核苷类似物疗法(包括吉西他滨)具有耐药性或难治性。特别值得注意的是，药代动力学数据显示，作为单一药剂的NUC-1031产生的活性三磷酸酯部分(dFdCTP)的C_max细胞内水平比等摩尔剂量的单一药剂吉西他滨高约10倍。此外，分析表明，NUC-1031释放不到一半水平的通常与吉西他滨相关的毒性代谢物。

卵巢癌

卵巢癌是全世界女性最常被诊断出的第六大癌症，估计每年诊断204,000例新病例。死亡率很高，5年生存率为45％，主要原因是许多女性患有晚期疾病，且还因为疾病复发率高且发生铂耐药性。晚期卵巢癌的初始疗法是最佳手术减积(debulking)和用铂加紫杉烷化疗方案全身治疗的组合。尽管70％的患者接受治疗后有完全响应，但大多数患者在随后2年内会出现疾病复发。