[发明专利]喹啉酮类似物及其盐的结晶形式

说明书

本发明包括2‑(4‑甲基‑[1,4]二氮杂环庚烷‑1‑基)‑5‑氧代基‑5H‑7‑硫杂‑1,11b‑二氮杂‑苯并[c]芴‑6‑甲酸(5‑甲基‑吡嗪‑2‑基甲基)‑酰胺的结晶形式以及2‑(4‑甲基‑[1,4]二氮杂环庚烷‑1‑基)‑5‑氧代基‑5H‑7‑硫杂‑1,11b‑二氮杂‑苯并[c]芴‑6‑甲酸(5‑甲基‑吡嗪‑2‑基甲基)‑酰胺的盐和/或溶剂化物的结晶形式。此外，本发明提供了包含所述结晶形式的组合物以及所述结晶形式及其组合物的治疗用途。

技术领域

本发明涉及四环喹啉酮化合物或所述四环喹啉酮化合物的盐和/或溶剂化物的结晶形式、含有其的药物组合物及其使用方法。

背景技术

已经提出了多种四环喹啉酮化合物通过与核酸的四链体形成区域相互作用并调节核糖体RNA转录来发挥作用。参见，例如美国专利号7,928,100和8,853,234。具体来说，四环喹啉酮化合物可使癌细胞中的DNA G-四链体(G4)稳定并由此诱导癌细胞中的合成致死。由于用G4稳定剂治疗细胞可导致DNA双链断裂(DSB)的形成，所以通过G4稳定配体/试剂(如四环喹啉酮)治疗诱导的DSB形成在包括非同源末端连接(NHEJ)和同源重组修复(HRR)的修复途径中在遗传上有缺陷或化学上受抑制的细胞中更明显。此外，四环喹啉酮化合物选择性地抑制细胞核中通过Pol I的rRNA合成，但不抑制通过RNA聚合酶II(Pol II)的mRNA合成且不抑制DNA复制或蛋白质合成。这提示靶向RNA聚合酶I(Pol I)以通过核仁应激途径激活p53可造成肿瘤细胞中p53的选择性激活。p53蛋白通常通过造成癌细胞自毁而用作肿瘤抑制剂。激活p53以杀死癌细胞是充分证实的抗癌策略并且许多方法被用于来利用此途径。肿瘤细胞中的p53的选择性激活将为一种治疗、控制、改善肿瘤细胞而不会影响正常健康细胞的有吸引力的方法。上述四环喹啉酮公开于美国专利号7,928,100和8,853,234中，此公布的内容出于所有预期目的以引用的方式整体并入本文。

制药领域的技术人员应理解活性药物成分的结晶提供对于控制以下重要生化质量的最佳方法，如稳定性、溶解性、生物利用率、粒度、堆积密度、流动性质、多晶型物含量及其它性质。因此，需要四环喹啉酮的结晶形式及产生这种形式的方法。这些结晶形式将适于制药用途。

发明内容

在一个实施方案中，本发明提供了四环喹啉酮化合物或其药学上可接受的盐、酯和/或溶剂化物的结晶形式。在一个实施方案中，四环喹啉酮化合物的结晶形式是化合物I：

或其药学上可接受的盐、酯和/或溶剂化物。在一个实施方案中，化合物I的结晶形式为化合物I的游离碱。在另一实施方案中，化合物I的结晶形式为化合物I的盐或溶剂化物。在一个实施方案中，化合物I的结晶形式为化合物I的酸式盐。

在一些实施方案中，化合物I的结晶形式展现包括位于约7.730±0.3、22.050±0.3和24.550±0.3度2-θ处的峰的X射线粉末衍射(XRPD)图案。在又一实施方案中，化合物I的结晶形式还展现位于约9.410±0.3和27.700±0.3度2-θ处的XRPD峰。在另一实施方案中，化合物I的结晶形式还展现位于约17.950±0.3和25.400±0.3度2-θ处的XRPD峰。在一个实施方案中，化合物I的结晶形式还展现至少一个位于约11.230±0.3、11.630±0.3、16.900±0.3、18.580±0.3、23.300±0.3和26.700±0.3度2-θ处的XRPD峰。在一个实施方案中，化合物I的结晶形式展现包括三个或更多个选自由以下组成的组的峰的XRPD图案：7.730±0.3、9.410±0.3、11.230±0.3、11.630±0.3、16.900±0.3、17.950±0.3、18.580±0.3、22.050±0.3、23.300±0.3、24.550±0.3、25.400±0.3、26.700±0.3和27.700±0.3度2-θ。在另一实施方案中，化合物I的结晶形式展现大致类似于图1的XRPD图案。在一个实施方案中，化合物I的结晶形式展现具有在约215.41±2.0℃下的峰特征值的差示扫描量热法(DSC)热谱图。