[发明专利]一种具有抗肿瘤活性的3‑取代吡唑‑5‑酰胺类化合物及其应用

说明书

技术领域：

本发明属于医药技术领域，涉及一种具有抗肿瘤活性的硫基类化合物，具体涉及含有硫基的3-取代吡唑-5-酰胺类化合物，及其药学上可接受的盐、水合物，和以该化合物为活性成分的药物组合物，以及在制备组蛋白去乙酰化酶抑制剂及其用于治疗和/或预防癌症中的用途。

背景技术：

表观遗传研究正成为人类攻克肿瘤的希望。表观遗传改变多发生在肿瘤发生的早期，此时肿瘤细胞尚未对人体造成实质性损害，此时进行干预，很有可能将其扼杀在摇篮里。另外，相比遗传修饰几乎是不可能逆转而言，表观遗传修饰异常可以逆转，使肿瘤细胞恢复为正常状态。因而，表观遗传研究具有更为广阔的应用前景。

组蛋白修饰是表观遗传修饰的一种重要方式，人类绝大多数肿瘤细胞都存在组蛋白修饰异常，这种异常能引起抑癌基因沉默致使肿瘤形成。组蛋白去乙酰化酶(Histone deacetylase，HDAC)是一个包含多个成员的酶家族，目前已知有18种亚型，按其种系及与酵母同源性不同分为以下四类：与酵母Rpd3，HoS1，HoS2同源的I类，包括HDAC1、2、3、8；与酵母Hda1，HoS3同源的IIa类包括HDAC4、5、7、9，IIb类包括HDAC6、10；与酵母Sir2同源的III类，包括SIRT1～SIRT7；与I和II类HDAC都有部分同源性，但其种系不同的IV类，有HDAC11。其中I、II、IV类为经典的Zn²⁺依赖的HDACs，而第III类属于Sirtuin家族，为NAD⁺依赖的HDACs。研究表明，第I和II类HDACs能够抑制肿瘤细胞分化和凋亡、促进肿瘤细胞增殖等，其与肿瘤的发生、发展密切相关，以HDACs为靶点的抑制剂研究已成为抗肿瘤药物研究的热点之一。

本发明在参考文献的基础上，设计并合成了一系列含有硫基的3-取代吡唑-5-酰胺类化合物，体外抗肿瘤活性测试结果表明，其具有良好的抗肿瘤活性，并表现出优异的HDAC抑制作用。

发明内容：

本发明的目的在于提供一种具有抗肿瘤活性的的硫基类化合物，具体为含有硫基的3-取代吡唑-5-酰胺类化合物及其制备方法，以及该类化合物作为组蛋白去乙酰化酶抑制剂在预防和/或治疗肿瘤中的应用。

本发明涉及通式I所示的化合物、及其药学上可接受的盐，水合物：

其中，

R₁独立选自如下取代基：H，C₁-C₄烷基，C₃-C₆环烷基，取代或未取代的C₆～C₁₀芳基或杂芳基，所述取代基可以为C₁-C₄烷氧基，C₁-C₄烷基，C₆～C₁₀芳基，所述杂芳基含有1-3个N，O或S的杂原子；

R₂独立选自如下取代基：H，C₁-C₄烷基，C₁-C₄酰基，C₁-C₄烯基氧羰基，苄氧羰基，C₆-C₁₂芳基硫基，油酸基，3-吡啶基-1H-吡唑-5-酰胺基-1,6-己基-硫基；优选H，甲基，乙酰基，丙酰基，正丁酰基，异丁酰基，丙烯氧羰基，苄氧羰基，吡啶硫基，油酸基，3-吡啶基-1H-吡唑-5-酰胺基-1,6-己基-硫基；

优选地，R₁独立选自如下取代基：H，C₁-C₄烷基，C₃-C₆环烷基，取代或未取代的苯基、萘基、吡啶基、吡嗪基、吲哚基，所述取代基为C₁-C₄烷氧基，苯基；优选H，环己基，甲基，甲氧基苯基，联苯基，萘基、吡啶基、吡嗪基、吲哚基。

本发明优选涉及定义如通式I的化合物及其药学上可接受的盐,水合物：

R₁独立选自如下取代基：H，环己基，甲基，甲氧基苯基，联苯基，6～10元芳基；