[发明专利]一种注射用多立培南及其制备方法

说明书

本发明提供了一种注射用多立培南，具体含有多立培南和稳定剂碳酸氢钠或枸橼酸钠中的任一种。本发明通过喷雾干燥、充填氮气等措施，获得了颗粒粒径均匀、形状规则、流动性极好的药品颗粒，便于工业化大生产，明显减少了多立培南聚合物和有关物质的产生；同时复溶迅速，有利于医务人员配药。

技术领域

本发明涉及一种注射用多立培南及其制备方法，属于医药技术领域。

背景技术

多立培南(Doripenem)化学名称：(+)-(4R,5S,6S)-6-[(1R)-1-羟基乙基]-4-甲基-7-氧代-3-[[(3S,5S)-5-[(氨基磺酰氨基)-甲基]-3-吡咯烷基]硫]-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸一水合物，化学结构式如下图式：

多立培南的抗菌机理与其他β-内酰胺抗生素相同，通过与细菌青霉素结合蛋白(penicillin binding proteins,PBPs)结合抑制细菌细胞壁合成。本品与S.aureus、E.coli、P.aeruginosa及其他敏感菌PBPs具有极高的亲和力。多立培南对绝大多数β-内酰胺酶稳定，包括青霉素酶、头孢菌素酶以及超广谱β-内酰胺酶(ESBLs)。多立培南对人脱氢肽酶(DHP-1)稳定，在体内不被DHP-1水解，可单独使用。

多立培南对厌氧或需氧的革兰氏阳性和革兰氏阴性细菌都有强大的抗菌活性。总体上多多立培南的抗菌活性与伊米培南、美罗培南以及ertapenem相当。但多尼培南对金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌以及耐青霉素的肺炎链球菌的活性明显强于美罗培南，治疗社区获得性肺炎，cIAIs和cUTIs安全有效，用药后癫痫发病率低，可望在耐药革兰氏阴性菌重症感染患者的治疗中发挥重要作用。

多立培南为日本盐也义公司开发的碳青酶烯类新广谱抗生素，2005年在日本取得药品生产许可，商品名(Finibax)，产品规格为0.25g(以多立培南水合物计)/瓶和0.5g(以多立培南水合物计)/瓶，2007年后在美国、欧洲等多国家获批上市，目前国内无药品生产企业获批生产多立培南原料或制剂。

注射用多立培南的原研处方为多立培南一水合物，直接在无菌环境下分装所得，按此工艺制备的样品，存在以下问题：

(1)制剂为单一组分，仅含有多立培南，长期存放制剂不稳定，开环物、有关物质、聚合物逐渐增加，而β-内酰胺类抗生素中存在的各类聚合物是引起速发型过敏反应的过敏原。

日本IF文献报道，多立培南长期储存过程中不稳定，多立培南开环物为代表的杂质逐渐增加；注射用多立培南与输液的配伍稳定实验文献指出，配物溶液在室温条件下存放，DP-5(多立培南开环二聚物)有逐渐增大趋势。赵国敏在论文研究中将多立培南模拟市售包装，并将制剂避光放置在5℃恒温恒湿箱中，通过18个月的长期试验考察，结果显示样品开环物、有关物质、聚合物均逐渐增加。

(2)注射用多立培南复溶困难，不利于医务人员配药。

注射用多立培南唯一组分为多立培南一水合物，多立培南在水中略溶，在甲醇中微溶，在乙醇中几乎不溶，市售注射用多立培南(Finibax)说明书指出，注射用多立培南(Finibax)的配伍溶剂主要为0.9％氯化钠注射液、5％葡萄糖注射液和EL-3号输液等溶剂，复溶过程需充分震荡使其溶解，复溶困难，不利于医务人员配药。

发明内容

针对上述市售品存在的技术问题，本发明提供一种注射用多立培南及其制备方法，其优势在于解决了注射用多立培南复溶困难的问题，也解决了注射用多立培南长期存放时制剂不稳定，制剂中的开环物、有关物质、聚合物逐渐增加的问题，提高了产品稳定性高与用药的安全性。本发明的具体技术方案如下：

一种注射用多立培南，其组分包括多立培南和稳定剂；多立培南与稳定剂的重量比为10:0.5-1；优选地，多立培南与稳定剂的重量比为10:0.5-0.75。