[发明专利]一种稳定的注射用吗替麦考酚酯及其制备方法

说明书

本发明涉及一种稳定的注射用吗替麦考酚酯冻干组合物，用吗替麦考酚酯、柠檬酸、聚山梨酯80、四硼酸二钠、pH调节剂和注射用水由如下方法制成：将处方量的吗替麦考酚酯、柠檬酸、聚山梨酯80加入适量注射用水中，搅拌混匀，用1M盐酸调节溶液pH值为2.6～3.4，加入处方量的四硼酸二钠，定容至总量，搅拌溶液至无色澄明液体；过滤，灌装，冷冻干燥，目检即得成品。本发明产品稳定，避免由于药物降解引起疗效的降低和杂质增大给患者带来的安全隐患。同时本方法工艺简单，操作方便，便于在产业化生产中开展。

技术领域

本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种稳定的注射用吗替麦考酚酯及其制备方法。

背景技术

全球每年约有近七万人接受器官移植，其中绝大部分为肾移植。而中国每年也有5000多名患者接受肾脏移植，如何提高移植器官的长期生存率始终是医学界的一大难题。人体免疫系统具有识别“自我”和“非我”能力，通常只对外来抗原产生免疫应答，而对自身抗原出现免疫耐受，因此免疫系统对异体移植器官的排斥反应阻碍了器官移植的成功。虽然由大环内酯抗生素结构的免疫抑制剂、钙神经氨基酶抑制剂、肾上腺皮质激素组成的免疫抑制方案已经较为成熟，但每年仍有高达30％～50％的肾移植患者术后发生各类排斥反应，最终导致移植失败。

新型免疫抑制剂吗替麦考酚酯，是一种霉酚酸的2-乙基酯类衍生物，脱脂后形成具有免疫抑制活性的代谢产物霉酚酸(MPA)。MPA可逆性地抑制鸟嘌呤核苷酸(GMP)经典合成途径中的限速酶-次黄嘌呤核苷酸脱(IMPDH)，从而阻断鸟嘌呤核苷酸的经典合成途径，使鸟嘌呤核苷酸耗竭，进而阻断DNA和RNA的合成。因此，MMF通过耗竭GMP选择性地阻断T和B淋巴细胞鸟骠呤核苷酸的经典合成，从而抑制T淋巴和B淋巴细胞增殖。吗替麦考酚酯具有作用机制独特、抗排斥作用强、药动学性质优越、安全性好、性价比高等特点，已成为器官移植术后新三联疗法中的重要组成部分。

吗替麦考酚酯在水中容易降解，尤其是在提高温度的情况下，其降解加速；同时，注射用吗替麦考酚酯在存放过程中不稳定，利用现有技术制得的制剂都不能解决上述问题。

发明内容

针对上述出现的问题，本发明提供了一种吗替麦考酚酯冻干组合物：由吗替麦考酚酯、柠檬酸、聚山梨酯80、四硼酸二钠、pH调节剂和注射用水制成。

所述的吗替麦考酚酯与四硼酸二钠的重量比为25:3～5，优选为25:4。

所述的pH调节剂为盐酸、磷酸、硫酸、乙酸、苯磺酸中的一种或几种，优选盐酸。

一种制备吗替麦考酚酯冻干组合物的方法，步骤如下：

将处方量的吗替麦考酚酯、柠檬酸、聚山梨酯80加入适量注射用水中，搅拌混匀，用1M盐酸调节溶液pH值为2.6～3.4，加入处方量的四硼酸二钠，定容至总量，搅拌溶液至无色澄明液体；过滤，灌装，冷冻干燥，目检即得成品；

冷冻干燥方法如下：

1)预冻阶段：将板层温度升至30～40℃，保温30～40min；然后用210～270min，将板层温度降到-45～-35℃，保温时间为390～450min；

2)升华干燥阶段：干燥箱内的真空度达到80mTorr～120mTorr时，-45～-35℃下保温30～90min，将板层温度升至-17.5～-12.5℃，用时150～210min；保温540～660min；

3)再干燥阶段：将板层温度升高至50～60℃，用时150～210min；将干燥箱内的真空度抽至极限真空，保温时间210～270min；将温度降至20～30℃，用时90～150min；保温时间90～150min，得吗替麦考酚酯冻干制剂。

一种制备吗替麦考酚酯冻干组合物的方法，步骤如下：