[发明专利]苦马豆素及其中间体的制备方法和苦马豆素衍生物及其制备方法和应用

权利要求书

1.一种制备苦马豆素中间体的方法，该苦马豆素中间体具有式XII所示的结构，该方法包括以下步骤：

1)将式IX所示的伯醇进行氧化反应，得到式X所示的醛；

2)将所述式X所示的醛进行叶立德反应，得到式XI所示的不饱和酯；

3)将所述式XI所示的不饱和酯进行催化氢化反应，得到式XII所示的内酰胺；

其中，在式IX至式XI中，2、3、4和5位上的碳原子的构型各自独立地为R构型或S构型；且在式XII中，1、2、8和8a位上的碳原子的构型各自独立地为R构型或S构型；

在式IX至式XII中，R¹为苄氧羰基或苯环上的氢原子被甲氧基或卤素取代的苄基中的至少一种；R²选自甲氧甲基、甲基被C1-C12的直链或支链饱和烷基取代的甲氧甲基、甲基被C1-C12的直链或支链的含有杂原子的烷基取代的甲氧甲基；R³选自甲基、乙基、叔丁基、苄基和苯环上的氢原子被甲氧基或卤素取代的苄基，

以及，制备所述式IX所示的伯醇的步骤包括：

a)在第一还原剂存在下，将式II-a和/或式II-b所示的硝酮进行还原反应，得到式III所示的羟胺；

b)在第二还原剂存在下，将所述式III所示的羟胺进行还原反应，得到式IV所示的二级胺；

c)将所述式IV所示的二级胺进行保护反应，得到式V所示的化合物；

d)将所述式V所示的化合物进行选择性脱保护反应，得到式VI所示的二醇；

e)将所述式VI所示的二醇进行保护反应，得到式VII所示的化合物；

f)将所述式VII所示化合物在碱性条件下进行保护反应，得到式VIII所示化合物；

g)将所述式VIII所示的化合物进行脱保护反应，得到所述式IX所示的伯醇；

其中，在式II-a、式II-b、式III至式VIII中，2、3、4和5位上的碳原子的构型与所述式IX所示的伯醇中相应碳原子的构型相同；

在式V至式VIII中，R¹和R²分别与所述式IX所示的伯醇中的R¹和R²相同；R³为叔丁基二甲基硅烷基。

2.根据权利要求1所述的方法，其中，在步骤1)中，所述氧化反应在氧化剂存在下进行，所述氧化剂选自高锰酸钾、重铬酸钾、三氧化铬、二氧化锰、过碘酸钠、二甲基亚砜-草酰氯、戴斯-马丁氧化剂和溴水中的至少一种。

3.根据权利要求1所述的方法，其中，所述氧化反应的条件包括：温度为零下100℃至零上50℃，时间为0.5-12小时。

4.根据权利要求1所述的方法，其中，在步骤1)中，式IX所示的伯醇与氧化剂的用量摩尔比为1：1-10。

5.根据权利要求4所述的方法，其中，在步骤1)中，式IX所示的伯醇与氧化剂的用量摩尔比为1：1.5-2。

6.根据权利要求1所述的方法，其中，在步骤2)中，所述叶立德反应的条件包括：温度为0-200℃，时间为0.5-12小时。

7.根据权利要求1所述的方法，其中，在步骤3)中，进行催化氢化反应的催化剂选自钯碳、钯黑、氢氧化钯、氯化钯、氧化铂和铂黑中的至少一种。

8.根据权利要求1所述的方法，其中，所述催化氢化反应的条件包括：温度为零下80℃至零上100℃，时间为0.5-100小时。

9.一种制备苦马豆素衍生物的方法，该苦马豆素衍生物具有式I-1所示的结构，该方法包括以下步骤：

1)采用权利要求1-8中任意一项所述的方法制备式XII所示的内酰胺；

2)在酸性条件下，将所述式XII所示的内酰胺进行反应，得到式I-1所示亚氨基糖；

其中，式I-1中的1、2、8和8a位上的碳原子的构型分别与式XII中的1、2、8和8a位上的碳原子的构型对应相同。

10.一种制备苦马豆素的方法，该苦马豆素具有式I-2所示的结构，该方法包括以下步骤：

1)采用权利要求1-8中任意一项所述的方法制备式XII所示的内酰胺；

2)将所述式XII所示的内酰胺进行还原，得到式XIII所示的三级胺；

3)在酸性条件下，将所述式XIII所示的三级胺进行反应，得到式I-2所示亚氨基糖；

其中，式XIII和式I-2中的1、2、8和8a位上的碳原子的构型分别与式XII中的1、2、8和8a位上的碳原子的构型对应相同；

式XIII中的R²与式XII中的R²相同。