[发明专利]苦马豆素及其中间体的制备方法和苦马豆素衍生物及其制备方法和应用

说明书

技术领域

本发明涉及天然产物的合成领域，具体地，涉及一种制备苦马豆素中间体的方法、一种制备苦马豆素衍生物的方法以及由该方法制备得到的苦马豆素衍生物、一种制备苦马豆素的方法以及苦马豆素衍生物的应用。

背景技术

糖苷酶参与了许多重要的与糖轭合物有关的生物反应过程，如肠内的消化、糖蛋白的合成与分解、溶酶体(lysosomal)的糖轭合物代谢等等，在生命体内扮演着重要角色，与许多疾病密切相关。

亚氨基糖，又称多羟基生物碱、氮杂糖、亚胺糖等，是糖苷酶的有效抑制剂，在抗病毒、抗肿瘤、治疗糖尿病等方面具有重要的药理活性(如inchester,B；Fleet,G.W.J.Glycobiology 1992,2,199等)。另外，已经有许多亚氨基糖被开发成药物并且上市(如NBDNJ、Miglitol、Miglustat)。

在亚氨基糖中，吲哚里西啶类化合物有着重要的地位，很多吲哚里西啶类亚氨基糖具有良好的生物活性具有巨大的应用前景。由于吲哚里西啶类亚氨基糖表现出的良好性质，寻找具有新颖结构的吲哚里西啶类生物碱成为本领域内研究人员的关注重点之一。

苦马豆素是1973年从菌类Rhizoctonia leguminicola中分离得到的吲哚里西啶类亚氨基糖，随后研究人员相继从灰苦马豆和一些其它来源中分离得到该物质。通过对其进行生物活性研究人们发现苦马豆素是一种良好的α-甘露糖酶和甘露糖酶II抑制剂。进一步的研究认为苦马豆素可被用于治疗癌症、细菌感染以及炎症等其它疾病。由于苦马豆素具有良好的生物活性以及应用前景，同时苦马豆素本身具有特殊的化学结构，为了进一步研究其生物和化学性质，人们展开了对苦马豆素全合成工作的研究。

开发新的能够作为糖苷酶抑制剂的化合物也已成为本领域研究人员关注的重点。

发明内容

本发明的目的是克服现有技术的缺陷，提供一种新的能够作为糖苷酶抑制剂的化合物及其合成方法，以及提供一种路线简洁、生产成本低且便于对苦马豆素进行结构修饰的制备苦马豆素及其中间体和衍生物的方法。

第一方面，本发明提供一种制备苦马豆素中间体的方法，该苦马豆素中间体具有式XII所示的结构，该方法包括以下步骤：

1)将式IX所示的伯醇进行氧化反应，得到式X所示的醛；

2)将所述式X所示的醛进行叶立德反应，得到式XI所示的不饱和酯；

3)将所述式XI所示的不饱和酯进行催化氢化反应，得到式XII所示的内酰胺；

其中，在式IX至式XI中，2、3、4和5位上的碳原子的构型各自独立地为R构型或S构型；且在式XII中，1、2、8和8a位上的碳原子的构型各自独立地为R构型或S构型；

在式IX至式XI中，R¹为苄氧羰基或苯环上的氢原子被甲氧基或卤素取代的苄基中的至少一种；R²选自甲氧甲基、甲基被C1-C12的直链或支链饱和烷基取代的甲氧甲基、甲基被C1-C12的直链或支链的含有杂原子的烷基取代的甲氧甲基；R³选自甲基、乙基、叔丁基、苄基和苯环上的氢原子被甲氧基或卤素取代的苄基；

在式XII中，R选自甲氧甲基、甲基被C1-C12的直链或支链饱和烷基取代的甲氧甲基和甲基被C1-C12的直链或支链的含有杂原子的烷基取代的甲氧甲基。

第二方面，本发明提供一种制备苦马豆素衍生物的方法，该苦马豆素衍生物具有式I-1所示的结构，该方法包括以下步骤：

1)将式IX所示的伯醇进行氧化反应，得到式X所示的醛；

2)将所述式X所示的醛进行叶立德反应，得到式XI所示的不饱和酯；

3)将所述式XI所示的不饱和酯进行催化氢化反应，得到式XII所示的内酰胺；

4)在酸性条件下，将所述式XII所示的内酰胺进行反应，得到式I-1所示亚氨基糖；

其中，在式IX至式XI中，2、3、4和5位上的碳原子的构型各自独立地为R构型或S构型；且在式XII和式I-1中，1、2、8和8a位上的碳原子的构型各自独立地为R构型或S构型；