[发明专利]吡啶并[3;4-b]吲哚衍生物作为IDO抑制剂的用途

说明书

本发明公开了一类吡啶并[3,4‑b]吲哚衍生物制备IDO抑制剂类药物中的用途。本发明的化合物可以用于预防和/或治疗多种疾病，如阿尔茨海默病、白内障、细胞免疫激活相关的感染、自身免疫性疾病、艾滋病、癌症、抑郁症或色氨酸代谢异常等。

技术领域

本发明涉及吡啶并[3,4-b]吲哚衍生物作为IDO抑制剂的用途。

背景技术

吲哚胺2,3-双加氧酶(Indoleamine 2,3-dioxygenase，IDO)是催化色氨酸等吲哚胺类分子中吲哚环氧化裂解，使其按犬尿酸途径分解代谢的限速酶。

IDO在肿瘤免疫豁免及肿瘤发生过程中起着重要作用。正常情况下，IDO在体内呈低水平表达，而大多数肿瘤细胞则会组成的高表达IDO，将L-色氨酸转化为N-甲酰犬尿氨酸，降低了细胞微环境中的色氨酸浓度，使得色氨酸依赖的T细胞合成停滞于G1期，T细胞增殖受到抑制，从而抑制了机体免疫系统对肿瘤组织的杀伤作用。同时，IDO作用下色氨酸的代谢产物存在细胞毒性，可对T细胞产生直接溶解作用。

因此，抑制IDO的活性可以有效地阻止肿瘤细胞周围色氨酸的降解，促进T细胞的增殖，从而增强机体对肿瘤细胞的攻击能力。并且，IDO抑制剂还可以与化疗药物合用，降低肿瘤细胞的耐药性，从而增强常规细胞毒疗法的抗肿瘤活性。同时服用IDO抑制剂也可提高癌症病人的治疗性疫苗的疗效。

除了在肿瘤细胞耐药性方面发挥着重要作用，IDO还与多种与细胞免疫激活相关的疾病的发病机制密切相关。IDO已被证实是与细胞免疫激活相关的感染、恶性肿瘤、自身免疫性疾病、艾滋病等重大疾病的靶标。同时，抑制IDO还是对于患有神经系统疾病如抑郁症，阿尔茨海默病的病人的重要治疗策略。因此，IDO抑制剂具有广阔的临床应用前景。

发明内容

本发明提供了一类全新结构的IDO抑制剂类药物，它们均是吡啶并[3,4-b]吲哚衍生物。

本发明提供了式(Ⅰ)所示化合物或其药学上可接受的盐、或其前药、或其溶剂合物在制备IDO抑制剂类药物中的用途：

其中，

A表示无、或者环上相邻的一个-OH和一个-COOH取代、或者环上的一个或多个取代基；所述取代基选自卤素、三氟甲基、甲基、非甲基的烷基、烷氧基、酯基、-OH、-COOH、-CONHOH、-CH₂COOH、-SO₃H、-SO₂NH₂或-BOOH；

B表示无或与在任意位置并合的芳环或取代的芳环、五元芳香或非芳香杂环、六元芳香或非芳香杂环、五元饱和环或六元饱和环；

L表示

当B表示无时，L的一端与吡啶并[3,4-b]吲哚结构中吡咯环上的氮原子相连，另一端与环相连；

当B表示与在任意位置并合的芳环或取代的芳环、五元芳香或非芳香杂环、六元芳香或非芳香杂环、五元饱和环或六元饱和环时，L的一端与吡啶并[3,4-b]吲哚结构中吡咯环上的氮原子相连，另一端与环或者环B相连；

X表示碳或者氮。

进一步地，所述化合物的结构如式(Ⅰa)或式(Ⅰb)所示：

其中，X和A如权利要求1中所定义。

更进一步地，所述化合物的结构如式(Ⅰaa)或式(Ⅰba)所示：

其中，R表示苯环上的1～3个取代基，所述取代基选自卤素、-COOH或-COOR^a；R^a选自C1～6的烷基。