[发明专利]一种可以形成胶束的罗哌卡因冻干制剂

说明书

罗哌卡因是广泛使用的止痛药物，为了延长其作用时间，本发明公开了一种罗哌卡因的冻干制剂，其中含有聚乙二醇单甲醚‑聚乳酸的嵌段共聚物，复溶后可以形成胶束，从而延长了药物作用时间，实现了缓释的效果。

技术领域

本发明属于医药领域，具体而言涉及到罗哌卡因的冻干制剂。

背景技术

盐酸罗哌卡因和甲磺酸罗哌卡因在临床上用于局部麻醉和镇痛。

在2013年1月22日，莱普德制药有限公司在中国专利申请CN103142458A中公开了一种无成瘾性的麻醉镇痛缓释递药系统，为具有均一性的油性组合物，其中镇痛剂为罗哌卡因游离碱，溶媒选自苯甲醇、乙醇、苯甲酸苄酯，缓释剂选自大豆油和蓖麻油。

在2009年2月25日，四川大学华西医学院在中国专利申请CN101810908A中公开了一种热敏凝胶的透皮给药系统，其中局麻药可以选择罗哌卡因。用于皮肤的表面麻醉和神经性疼痛的治疗。

在2009年7月10日提交的中国专利申请CN101596168A中，公开了一种罗哌卡因葡萄糖的冻干粉针剂。

在2004年4月6日提交的中国专利申请CN1679515A中，公开了一种镇痛药物的缓释高分子微球，高分子材料为明胶、白蛋白或聚乳酸。

在2014年8月27日提交的中国专利申请CN104146972A中，公开了罗哌卡因纳米粒的制备方法，使用聚乳酸聚羟乙酸嵌段共聚物和游离的罗哌卡因制备罗哌卡因纳米粒，冻干得到成品。

为了实现将罗哌卡因缓释，延长作用时间的效果，对此已经进行了很多研究，但是各种技术方案仍然存在较大的缺陷。很多方案只能局部给药。使用聚乳酸聚羟乙酸嵌段共聚物在冻干前，需要在水溶液中30～40℃的条件下蒸发除去有机相，制备具有乳光悬浮液，在这个过程中，难以避免共聚物的分解。共聚物分解以后所形成的乳酸会与罗哌卡因成盐，所得的乳酸罗哌卡因在水中有很好的溶解度，在冻干制剂复溶时，溶解在水中，无法实现缓释的目的。

发明内容

本发明的目的是为了提供一种可以全身给药的缓释的罗哌卡因冻干制剂，通过本发明的技术方案，可以避免嵌段共聚物在药物制备过程中的水解。在临床使用时，将冻干制剂复溶，其中的嵌段共聚物与罗哌卡因可以自主装为胶束，在体内实现缓释的效果。

本发明的又一个目的是为了提供这种全身给药的缓释的罗哌卡因冻干制剂的制备方法，按照如下方法进行制备。首先将聚乙二醇单甲醚-聚乳酸嵌段共聚物和罗哌卡因溶解在叔丁醇或者是含水的叔丁醇中，过滤后，注入西林瓶中，半加盖后在冻干机中冻干，经加盖、轧盖得到所述的冻干制剂。

聚乙二醇单甲醚-聚乳酸共聚物的嵌段比例是指该高分子共聚物中，聚乙二醇单甲醚和聚乳酸的单体在其中的质量比，可以在制备高分子共聚物的过程中，通过调整加入的聚乙二醇单甲醚和聚乳酸的质量比来进行控制。

在任选的实施方式中，将聚乙二醇单甲醚-聚乳酸嵌段共聚物和罗哌卡因溶解在叔丁醇中，聚乙二醇单甲醚-聚乳酸嵌段共聚物和罗哌卡因的质量比为20∶1至5∶1，聚乙二醇单甲醚-聚乳酸共聚物的嵌段比例范围为10∶90至90∶10。

在一优选的实施例中，将聚乙二醇单甲醚-聚乳酸嵌段共聚物和罗哌卡因溶解在叔丁醇或者中，聚乙二醇单甲醚-聚乳酸嵌段共聚物和罗哌卡因的质量比为10∶1，聚乙二醇单甲醚-聚乳酸共聚物的嵌段比例范围为40∶60至60∶40。其中叔丁醇可以加入适量的水，加入的水的质量最高为所用叔丁醇质量的10％。

在该冻干制剂中，除了聚乙二醇单甲醚-聚乳酸嵌段共聚物和罗哌卡因、叔丁醇、水之外，可以加入现有技术中在制备冻干制剂中药学可接受的辅料，例如泊洛沙姆188、甘露醇、乳糖、海藻糖、甘氨酸、蔗糖等。

本发明所得到的冻干制剂，在制备过程中，不需要制备胶束，可以避免嵌段共聚物的水解，防止生成罗哌卡因的有机酸盐。