[发明专利]一种panobinostat(帕比司他)的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种制药方法，尤其涉及的是，一种panobinostat(帕比司他)的制备方法。

背景技术

2015年2月25日诺华（Novartis）开发的抗癌新药Farydak（panobinostat，LBH589）最终获得FDA青睐。Farydak（panobinostat）是一种新型、广谱组蛋白脱乙酰酶（HDAC）抑制剂，具有一种新的作用机制，通过阻断组蛋白脱乙酰酶（HDAC）发挥作用，该药能够对癌细胞施以严重的应激直至其死亡，而健康细胞则不受影响。

华东理工大学药学院发表了《帕比司他的合成》，该技术方案存在一定的缺点：

1.第一步选用的溶剂没有达到经济节约的要求，还有比较适合的溶剂可以替代。

2.第一步初始反应温度稍高，在操作与生产过程设备要求更高，从而提高了成本。

3.第二步溶剂上CCl₄肝毒比较厉害，在实验室或者生产过程，吸入会导致身体不适，对肝、肾有严重损害。溢出导致管道长期积累而破损。

4.第二步后处理比较麻烦，NBS难溶于CCl_4，需要分批加入，操作繁琐。

5.BPO容易产生O₂，不利于反应进行，反应需要N₂保护下进行。

6.CCl₄与BPO的后处理，该技术直接旋蒸CCl₄，更容易吸入。在生产过程BPO比较多，该方案没有对它进行处理，导致杂质多。

现有技术存在缺陷需要改进。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是提供一种具有原料易得，经济环保低毒，后处理容易的一种panobinostat(帕比司他)的制备方法。

本发明的技术方案如下：一种panobinostat(帕比司他)的制备方法，包括以下步骤：

步骤一：将苯肼、无水甲醇4A分子筛加入三颈烧瓶中，加入5-氯-2-戊酮后再加入甲醇；将反应液过滤，滤液减压蒸除甲醇；再通过洗涤，过滤后滤液减压浓缩，得到棕红色粘稠物2-甲基色胺；

步骤二：将4-甲基肉桂酸甲酯、DMF、冰乙酸和NBS加入到三颈瓶中，氮气保护下升温至10℃-170℃反应1-7h；生成淡黄色油状物；该过程采用DMF+CH₃COOH，溶剂选择上降低了毒性，后续反应还需要在DMF溶剂下反应，因此减少了溶剂处理和提高了中间体的纯度；

步骤三：将2-甲基色胺和DMF加入三颈瓶中，加入从N一二异丙基乙胺搅拌，加入(E)-4-溴甲基肉桂酸甲酯、无水DMF反应；将反应液洗涤干燥后过滤；得土黄色固体（E）-3-[4-[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙胺基]甲基]苯基]丙烯酸甲酯盐酸盐；

步骤四：将（E）-3-[4-[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙胺基]甲基]苯基]丙烯酸甲酯盐酸盐和无水甲醇加三颈瓶中冷却，滴加含氢氧化钾的甲醇溶液和轻胺甲醇溶液反应；加入氢氧化钾溶液搅拌；滴入水析出少量未反应完全的原料；过滤，滴加盐酸调节pH7-8，有固体析出；过滤，滤饼经冷甲醇洗涤，干燥后用重结晶得纯度较高的淡黄色固体帕比司他原料药。

采用上述方案，本发明采本发明技术方案有何优点或有益效果，所述优点或有益效果是由本发明技术方案带来的。

1.该技术方案首先在溶剂选择上降低了成本，无水甲醇：无水乙醇=20000/吨：4000/吨。

2.同时在反应温度上有一定程度的降低，甲醇沸点67℃：乙醇沸点78℃，相对工业生产或者小型操作，对设备要求降低，更好操作而且节约成本。

3.（E）-4-溴甲基肉桂酸甲酯合成过程采用了DMF+CH₃COOH

1）.四氯化碳肝毒比较厉害，在实验室或者生产过程，吸入会导致身体不适，对肝、肾有严重损害。溢出导致管道长期积累而破损。溶剂的变化很大程度降低了毒性，且比较容易处理溶剂。

2）.后续反应还需要在DMF溶剂下反应，因此减少了溶剂处理和提高了中间体的纯度。

3）.原有方案没有纯度，而我们方案在产率不变情况下，还有98%以上的纯度。

4.总体而言该制备方法更加经济节约，环保低毒，后处理方便，具有很高的市场应用价值。

附图说明

图1为本发明的LC-MS检测分析图；

图2为本发明的HPLC检测分析图；

图3为本发明的NMR检测分析图。

具体实施方式