[发明专利]一类具有抗肿瘤活性的硝酸酯类NO供体型吴茱萸碱衍生物

说明书

技术领域

本发明涉及天然药物及药物化学领域，具体涉及吴茱萸碱13-N位进行修饰的衍生物。本发明公开了这些13-N位硝酸酯类NO供体取代的吴茱萸碱衍生物的制备方法及抗肿瘤活性评价。

背景技术

吴茱萸碱(evodiamine)是从芸香科吴茱萸属(Euodia)植物中分离得到的吲哚喹唑酮类生物碱化合物。吴茱萸碱是一种淡黄色针状结晶，不溶于水，易溶于二氯甲烷、氯仿，可溶于甲醇、乙酸乙酯等有机溶剂。对多种肿瘤细胞都有很好的抑制作用。吴茱萸碱具有抗肿瘤细胞增殖、抑制肿瘤细胞微管的形成与侵袭，诱导肿瘤细胞凋亡与坏死，增强细胞自噬，是良好的拓扑异构酶抑制剂。研究表明，吴茱萸碱对宫颈癌细胞、人白血病细胞、肝癌细胞、黑色素瘤细胞、胃癌细胞、结肠癌细胞等均有一定的抑制作用，其药理活性研究也十分深入，对吴茱萸碱抗肿瘤作用机制的研究也逐渐成为热点。随着对吴茱萸碱药理作用研究的深入，吴茱萸碱引起了国内外科学家的极大兴趣，开展了对吴茱萸碱衍生物的合成工作。目的是获得活性更好、毒性更低、性质更稳定的抗肿瘤候选化合物。与提取分离、作用机制方面的报道相比，关于吴茱萸碱结构修饰与改造、衍生物合成等药物化学方面的报道较少。

NO在肿瘤发生、发展和死亡中的作用已成为肿瘤生物学研究的热点之一。大量的研究表明，NO在肿瘤作用方面具有促瘤和抑瘤双重活性。体内持续低浓度的NO可以促进肿瘤细胞的生长，抑制其凋亡；而高浓度的NO则产生细胞毒性，诱导肿瘤细胞凋亡，阻止肿瘤细胞的扩散和转移。NO供体型抗肿瘤药物一般是指NO供体通过连接基团与现有的抗肿瘤药物(或活性基团)结合而成的前体药物，在体内可以通过酶解作用，释放NO和原药。

本发明以吴茱萸碱为先导化合物，利用拼合原理，选择能够产生高浓度NO的硝酸酯作为NO供体，将其通过连接基团连接到其分子结构的13-N上，设计和合成了通式为I的NO供体型吴茱萸碱衍生物。

发明内容

发明要解决的技术问题是寻找抗肿瘤活性好的吴茱萸碱衍生物，并进一步提供一种治疗肿瘤及其它疾病或病症的药物组合物。

为解决上述技术问题，本发明提供如下技术方案：

通式I所示硝酸酯NO供体型吴茱萸碱衍生物：

其中R代表(CH₂)_n，n为1-8之间的整数；

优选地，n＝2-8的整数；

进一步地，本发明优选化合物为：

2-(8,13,13b,14-四氢-14-甲基吲哚[2′,3′；3,4]吡啶并[2,1-b]喹吡啉-5(7H)-酮)-乙硝酸酯(2a)

3-(8,13,13b,14-四氢-14-甲基吲哚[2′,3′；3,4]吡啶并[2,1-b]喹吡啉-5(7H)-酮)-丙硝酸酯(2b)

4-(8,13,13b,14-四氢-14-甲基吲哚[2′,3′；3,4]吡啶并[2,1-b]喹吡啉-5(7H)-酮)-丁硝酸酯(2c)

5-(8,13,13b,14-四氢-14-甲基吲哚[2′,3′；3,4]吡啶并[2,1-b]喹吡啉-5(7H)-酮)-戊硝酸酯(2d)

6-(8,13,13b,14-四氢-14-甲基吲哚[2′,3′；3,4]吡啶并[2,1-b]喹吡啉-5-(7H)-酮)-己硝酸酯(2e)

8-(8,13,13b,14-四氢-14-甲基吲哚[2′,3′；3,4]吡啶并[2,1-b]喹吡啉-5(7H)-酮)-辛硝酸酯(2f)

本发明通式I的衍生物可用下列方法制备得到：

R代表(CH₂)_n，n为1-8之间的整数；

溴代醇在浓硫酸作用下，与发烟硝酸反应，得到相应的硝酸酯类NO供体(1)。以吴茱萸碱为原料，以DMF为溶剂，NaH的碱性条件下，与(1)反应，得到相应的吴茱萸碱NO供体衍生物2。

药理试验证明，本发明的吴茱萸碱衍生物具有更好的抗肿瘤作用，可以用于进一步制备抗肿瘤药物。

具体实施方式：

实施例1

2-(8,13,13b,14-四氢-14-甲基吲哚[2′,3′；3,4]吡啶并[2,1-b]喹吡啉-5(7H)-酮)-乙硝酸酯(2a)