[发明专利]一种合成2‑[2‑(2,4‑二氟苯基)烯丙基]‑1,3‑丙二酸二乙酯的方法有效

专利信息
申请号: 201610022153.5 申请日: 2016-01-14
公开(公告)号: CN105622412B 公开(公告)日: 2017-11-24
发明(设计)人: 骆成才;危凤;库拉里 申请(专利权)人: 宁波新凯生物科技有限公司
主分类号: C07C67/343 分类号: C07C67/343;C07C69/65
代理公司: 宁波市鄞州甬致专利代理事务所(普通合伙)33228 代理人: 沈春红
地址: 315040 浙江省宁波市江东区樟*** 国省代码: 浙江;33
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摘要:
搜索关键词: 一种 合成 苯基 丙基 丙二酸二乙酯 方法
【说明书】:

技术领域

本发明涉及泊沙康唑中间体的制备方法,具体为一种合成2-[2-(2,4-二氟苯基)烯丙基]-1,3-丙二酸二乙酯的方法。

背景技术

泊沙康唑(化学名:4-[4-[4-[4-[[(3R,5R)-5-(2,4-二氟苯基)-5-(1,2,4-三唑-1-基甲基)氧杂戊环-3-基]甲氧基]苯基]哌嗪-1-基]苯基]-2-[(2S,3S)-2-羟基戊-3-基]-1,2,4-三唑-3-酮,英文名:Posaconazole),结构式如下式所示:

由美国先灵葆雅公司研制,2006年9月美国FDA批准上市,是一种高亲脂性广谱三唑类抗真菌药。商品名为Noxafil(诺科飞),口服混悬剂,主要用于预防十三岁及以上患者侵入式曲霉菌和念珠菌感染,以及治疗口咽部念珠菌感染和对氟康唑和伏立康唑耐药的口咽部念珠菌感染。

2-[2-(2,4-二氟苯基)烯丙基]-1,3-丙二酸二乙酯是合成泊沙康唑的中间体,其结构式如下式所示:

欧洲专利EP 2789610(A1)、世界专利WO 2011144653(A1)、WO 2011144656(A1)以及WO 2011144657(A1)均公开了由1,3-二氟苯合成该中间体的方法,如下式所示:

该方法要用到价格昂贵的三甲基氯甲基硅烷类物质,导致1-(1-氯甲基乙烯基)-2,4-二氟苯生产成本高。另外,该方法中还要用到格氏反应。该反应需要无水无氧条件,难于操作,不易实现工业化生产。

发明内容

本发明针对上述现有技术的不足,提供一种不使用价格昂贵的三甲基氯甲基硅烷、制备成本低,不采用格氏反应、无需无水无氧条件、易于操作、易实现工业化生产,且后处理简单,操作简便的合成2-[2-(2,4-二氟苯基)烯丙基]-1,3-丙二酸二乙酯的方法。

为了解决上述技术问题,本发明采用的技术方案为:一种合成2-[2-(2,4-二氟苯基)烯丙基]-1,3-丙二酸二乙酯的方法,该合成方法的步骤包括:

(1)将1,2,3-三氯丙烷逐滴滴加到5~-5℃的1,3-二氟苯中,反应混合物搅拌20-40min后分批加入三氯化铝,加入后即有气体放出;加完后在5~-5℃下反应0.5-1.5小时,然后升温到20-45℃继续反应1.5-8小时;反应完毕后在5~-5℃下将混合物加入到盐酸溶液中,搅拌均匀后用二氯甲烷萃取3-5次,合并二氯甲烷层,然后依次用饱和NaHCO3溶液、水、饱和食盐水分别洗涤一次;获得的有机层用无水Na2SO4干燥后过滤,旋转蒸发除掉二氯甲烷后得油状产物1,3-二氯-2-(2,4-二氟苯基)丙烷;

(2)将步骤(1)方法制备的1,3-二氯-2-(2,4-二氟苯基)丙烷与氢氧化钾或氢氧化钠加入到醇类化合物中,加热回流3.5-6小时;反应完毕后减压蒸馏除掉醇类化合物,所得除掉醇类化合物的混合物中加入冰水,5~-5℃下用盐酸中和到中性,用二氯甲烷分三次萃取,合并有机层,然后用无水Na2SO4干燥后过滤,旋转蒸发除掉二氯甲烷后得油状产物1-(1-氯甲基乙烯基)-2,4-二氟苯;

(3)将步骤(2)制备的1-(1-氯甲基乙烯基)-2,4-二氟苯取溶解于DMSO中,然后加入丙二酸二乙酯和氢氧化物,在15-35℃下搅拌反应4-10小时;然后加入水,并 将所得混合物搅拌0.5-1.5小时,将由此获得的溶液用萃取剂、在25-30℃进行首次萃取;萃取后分离的水层用萃取剂、在25-30℃进行第二次萃取;合并两次萃取的有机层(即萃取剂所在层),然后用氢氧化钠水溶液洗涤,接着用水洗涤,洗涤后将有机层的溶剂减压蒸馏得到油状目标产物2-[2-(2,4-二氟苯基)烯丙基]-1,3-丙二酸二乙酯。

本发明所述2-[2-(2,4-二氟苯基)烯丙基]-1,3-丙二酸二乙酯的合成方法如下式所示:

本发明步骤(1)中的1,2,3-三氯丙烷,1,3-二氟苯和三氯化铝的摩尔比为1~1.2:1:1~1.2,优选为1:1:1。

本发明步骤(1)中三氯化铝分为4-6批加入,该操作可以有效防止反应混合物过于粘稠,难以搅拌等问题的出现。

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