[发明专利]2‑[2‑(2，4‑二氟苯基)烯丙基]‑1，3‑丙二酸二乙酯的合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及2-[2-(2，4-二氟苯基)烯丙基]-1，3-丙二酸二乙酯的合成方法。

背景技术

泊沙康唑(化学名：4-[4-[4-[4-[[(3R,5R)-5-(2,4-二氟苯基)-5-(1,2,4-三唑-1-基甲基) 氧杂戊环-3-基]甲氧基]苯基]哌嗪-1-基]苯基]-2-[(2S,3S)-2-羟基戊-3-基]-1,2,4-三唑-3-酮，英文名：Posaconazole)，结构式如下式所示：

由美国先灵葆雅公司研制，2006年9月美国FDA批准上市，是一种高亲脂性广谱三唑类抗真菌药。商品名为Noxafil(诺科飞)，口服混悬剂，主要用于预防十三岁及以上患者侵入式曲霉菌和念珠菌感染，以及治疗口咽部念珠菌感染和对氟康唑和伏立康唑耐药的口咽部念珠菌感染。

2-[2-(2，4-二氟苯基)烯丙基]-1，3-丙二酸二乙酯是合成泊沙康唑的中间体，其结构式如下式所示：

欧洲专利EP 2789610(A1)、世界专利WO 2011144653(A1)、WO 2011144656(A1) 以及WO 2011144657(A1)均公开了由1，3-二氟苯合成该中间体的方法，如下式所示：

该方法要用到价格昂贵的三甲基氯甲基硅烷类物质，导致2-[2-(2，4-二氟苯基) 烯丙基]-1，3-丙二酸二乙酯生产成本高。另外，该方法中还要用到格氏反应。该反应需要无水无氧条件，难于操作，不易实现工业化生产。

发明内容

本发明针对上述现有技术的不足，提供一种不使用价格昂贵的三甲基氯甲基硅烷、制备成本低，不采用格氏反应、无需无水无氧条件、易于操作、易实现工业化生产，且后处理简单，操作简便的2-[2-(2，4-二氟苯基)烯丙基]-1，3-丙二酸二乙酯的合成方法。

为了解决上述技术问题，本发明采用的技术方案为：2-[2-(2，4-二氟苯基)烯丙基]-1，3-丙二酸二乙酯的合成方法，该合成方法的步骤如下：

(1)将3-氯-1，2-丙二醇与1，3-二氟苯在5～-5℃下混合均匀，然后边搅拌边分批加入催化剂，加完后室温下反应6-10小时；然后反应体系升温到50-70℃继续反应2-4 小时；反应完毕后，在5～-5℃下将反应体系混合物加入到盐酸溶液中，搅拌均匀后用二氯甲烷作为萃取剂萃取3-5次，合并每次萃取的二氯甲烷层，然后依次用饱和NaHCO₃溶液、水、饱和食盐水分别洗涤一次；获得的有机层用无水Na₂SO₄干燥后过滤，旋转蒸发除掉二氯甲烷后得油状产物1-氯-2-(2，4-二氟苯基)-3-丙醇；

(2)将步骤(1)制备的1-氯-2-(2，4-二氟苯基)-3-丙醇与硫酸氢钾加入到氯苯中，加热回流10-16小时；反应完毕后氯苯层水洗至中性，然后用无水Na₂SO₄干燥后过滤，滤液减压蒸馏除掉氯苯后得油状目标产物1-(1-氯甲基乙烯基)-2，4-二氟苯；

(3)将步骤(2)制备的1-(1-氯甲基乙烯基)-2，4-二氟苯取溶解于DMSO中，然后加入丙二酸二乙酯和氢氧化物，在15-35℃下搅拌反应4-10小时；然后加入水，并将所得混合物搅拌0.5-1.5小时，将由此获得的溶液用萃取剂、在25-30℃进行首次萃取；萃取后分离的水层用萃取剂、在25-30℃进行第二次萃取；合并两次萃取的有机层(即萃取剂所在层)，然后用氢氧化钠水溶液洗涤，接着用水洗涤，洗涤后将有机层的溶剂减压蒸馏得到油状目标产物2-[2-(2，4-二氟苯基)烯丙基]-1，3-丙二酸二乙酯。

本发明所述2-[2-(2，4-二氟苯基)烯丙基]-1，3-丙二酸二乙酯的合成方法如下式所示：

本发明步骤(1)中3-氯-1，2-丙二醇、1，3-二氟苯和催化剂的摩尔比为：1～1.2:1:1～1.2；优选为1:1:1；催化剂可以是三氯化铝、氯化锌、三氯化铁等路易斯酸中的一种，也可以是浓硫酸。

本发明步骤(1)分批加入催化剂可以分为4-6批加入，该操作可以有效防止反应混合物过于粘稠，难以搅拌等问题的出现。