[发明专利]一种头孢呋辛酸的制备方法

权利要求书

1.一种头孢呋辛酸的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

第一步，在1号反应瓶中制得SMIFA酰氯化合物，结构简式见通式(Ⅰ)，获得SMIFA酰氯溶液，

通式(Ⅰ)为：

第二步，在2号反应瓶中加入脱氧基-7－氨基头孢烷酸(D-7-ACA)，其结构简式见通式(Ⅱ)所示，和第一步中制得的SMIFA酰氯溶液进行缩合反应，制得中间体去氨甲酰头孢呋辛(MDCC)，

通式(Ⅱ)为：

第三步，在3号反应瓶中加入第二步中获得的MDCC和丙酮，滴加氯磺酰异氰酸酯(CSI)，进行复合取代反应，将反应的产物进行水解获得目标产物头孢呋辛酸。

2.根据权利要求1所述的一种头孢呋辛酸的制备方法，其特征在于：

第一步，在1号反应瓶中加入五氯化磷(PCl₅)，二氯甲烷(CH₂Cl₂)，再加入二甲基甲酰胺(DMF)和甲氧亚胺基呋喃乙酸铵(SMIFA)进行反应，得到SMIFA酰氯化合物，反应完毕加入纯化水，摇匀后分层得到有机相酰氯溶液，备用；

第二步，在2号反应瓶中加入脱氧基-7－氨基头孢烷酸(D-7-ACA)和纯化水，加入碱性溶液调节PH值，把第一步中得到的有机相SMIFA酰氯溶液加入2号反应瓶中进行缩合反应；缩合反应完毕，静置分层，获得水相后加入二氯甲烷，并滴加酸性溶液调节溶液的PH值，降温、过滤、洗涤，最后干燥得到中间体去氨甲酰头孢呋辛(MDCC)；

第三步，在3号反应瓶中加入第二步中获得的MDCC和丙酮，降温，滴加氯磺酰异氰酸酯(CSI)，进行复合取代反应，将反应的产物进行水解获得目标产物头孢呋辛酸。

3.根据权利要求2所述的一种头孢呋辛酸的制备方法，其特征在于：

第一步反应中，加入五氯化磷和二氯甲烷后，将1号反应瓶中的温度降至-30℃以下，再加入DMF和SMIFA，加入DMF和SMIFA之后进行反应时温度控制在-5～-10℃。

4.根据权利要求2所述的一种头孢呋辛酸的制备方法，其特征在于：

所述第二步反应中，加入有机相SMIFA酰氯溶液之前，使用质量分数为5～20％NaOH溶液调节D-7-ACA溶液的PH值至8.0-9.5，使D-7ACA完全溶解。

5.根据权利要求2所述的一种头孢呋辛酸的制备方法，其特征在于：

所述第二步反应中，缩合反应后滴加的酸性溶液是质量分数为16％盐酸调节溶液PH值至2.0-3.0，降温至0～10℃。

6.根据权利要求2所述的一种头孢呋辛酸的制备方法，其特征在于：

所述第二步中的缩合反应期间采用HPLC进行取样监控，当D-7-ACA的残留面积小于0.5％时，结束缩合反应。

7.根据权利要求2所述的一种头孢呋辛酸的制备方法，其特征在于：

在第三步中，3号反应瓶温度降至-30℃以下再滴加CSI，进行复合取代反应。

8.根据权利要求2所述的一种头孢呋辛酸的制备方法，其特征在于：

所述复合取代反应完毕后，滴加纯化水进行水解反应，，控制溶液水解反应温度为10-15℃，反应期间采用HPLC进行取样监控，直至复合取代反应的产物残留面积小于1.0％后结束反应。

9.根据权利要求2所述的一种头孢呋辛酸的制备方法，其特征在于：

所述水解反应后，进行减压真空蒸馏去除大部分丙酮，继续加入纯化水，搅拌，充分结晶后抽滤，用纯化水洗涤物料，干燥物料水分含量小于1.0％后，得到头孢呋辛酸产品。