[发明专利]一种头孢呋辛酸的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及抗生素合成技术领域，尤其涉及一种头孢呋辛酸的合成技术。

背景技术

头孢呋辛酸生产多以7-氨基头孢烷酸即7-ACA为起始原料合成，合成的途径多为2种，一种为将7-ACA通过选择性水解3位酯基获得关键中间体3-脱乙酰基-7-氨基-头孢烷酸(7-DACA)的3位羟甲基同时与7DACA的7位氨基反应，导致产品收率低，现在一般不采用此路线。

第二条路线是以7-氨基头孢烷酸(7-ACA)和甲氧亚胺呋喃乙酰胺为原料，在二氯甲烷或二氯乙烷等体系中将SMIA做成酰氯，然后和溶解后的7-ACA进行N-酰化反应，再在强碱性环境下将3位乙酰基水解，后在水相中用盐酸结晶析出3-去氨甲酰基-头孢呋辛酸，再将3-位的羟基改造成氨甲酰氧甲基得到头孢呋辛酸。此路线同样存在不足，例如强碱环境容易导致产品降解增加杂质，影响产品质量等。后人们不断对路线进行修改，目前有如下新技术：

在中国专利授权公告号为“CN101289456B”，授权公告日为2010年12月15日，名为《头孢呋辛酸的合成方法》，公开了如下技术：

(1)以7－氨基头孢烷酸和甲氧亚胺基呋喃乙酸铵为原料，先进行N－酰化反应，再用头孢菌素酯水解酶将反应产物的3位乙酰基水解掉，最后在水相中用盐酸结晶析出MDCC。

(2)MDCC和强氨甲酰化试剂氯磺酰异氰酸酯在磷酸二甲酯中进行亲核加成得到氯磺酰化头孢呋辛，水解后得到头孢呋辛酸，然后产品结晶。

上述技术方案的缺陷在于：中间体MDCC水解过程中虽然摒弃强碱环境的条件，但需要额外加入头孢菌素酯水解酶，并且需要降温至-10℃进行水解，此合成方法缺陷一是需使用额外的水解酶；二是中间体水解需要先后使用强碱和强酸对溶液进行pH值平衡调节；三是反应温度低苛刻能耗大；四是有机溶剂磷酸二甲酯回收困难；

中国发明专利授权公告号为“CN101928292B”，授权公告日为2013年3月13日，名为《头孢呋辛酸的制备方法》文件中公开了如下技术：

(1)将甲氧亚胺基呋喃乙酸盐制备成酰氯；

(2)7-ACA在溶剂中预溶，其中加入助剂，所述助剂为络合剂EDTA和还原剂，所述还原剂为偏重亚硫酸氢钠或焦亚硫酸钠；

(3)将步骤(1)预制备好的酰氯和步骤(2)预溶解在溶剂中的7-ACA进行N-酰化反应生成MDCC，然后MDCC水解去掉乙酰基，制得DCCF；、

(4)DCCF和氯磺酰异氰酸酯(CSI)反应制得氯磺酰化头孢呋辛，水解后得到头孢呋辛酸。

该技术方案的缺陷在于：MDCC需额外水解酶进行水解制得DCCF后才能与CSI进行反应制得氯磺酰化头孢呋辛，且中间体水解过程中需要先后使用强碱和强酸进行pH值调节，生产制程未够简洁；有机溶剂回收困难。

发明内容

本发明的目的在于提供一种头孢呋辛酸的制备方法，以解决现有技术中中间体需添加水解酶进行水解，且溶液的pH先后使用强碱、强酸进行调节，生产制程不简洁，有机溶剂回收困难的问题。

为了达到上述目的本发明采用如下技术方案：

一种头孢呋辛酸的制备方法，包括以下步骤：

第一步，在1号反应瓶中制得SMIFA酰氯化合物，结构简式见通式(Ⅰ)，获得SMIFA酰氯溶液，

通式(Ⅰ)为：

第二步，在2号反应瓶中加入脱氧基-7－氨基头孢烷酸(D-7-ACA)，其结构简式见通式(Ⅱ)所示，和第一步中制得的SMIFA酰氯溶液进行缩合反应，制得中间体去氨甲酰头孢呋辛(MDCC)，

通式(Ⅱ)为：

第三步，在3号反应瓶中加入第二步中获得的MDCC和丙酮，滴加氯磺酰异氰酸酯(CSI)，进行复合取代反应，将反应的产物进行水解获得目标产物头孢呋辛酸。

进一步地，

第一步，在1号反应瓶中加入五氯化磷(PCl₅)，二氯甲烷(CH₂Cl₂)，再加入二甲基甲酰胺(DMF)和甲氧亚胺基呋喃乙酸铵(SMIFA)进行反应，得到SMIFA酰氯化合物，反应完毕加入纯化水，摇匀后分层得到有机相酰氯溶液，备用；