[发明专利]一种稳定的制霉菌素药物组合物及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属于医药制剂领域，涉及一种稳定的制霉菌素药物组合物及其制备方法。

背景技术

口腔念珠菌病是念珠菌属感染引起的口腔黏膜急性、亚急性或慢性的真菌性疾 病。多见于新生儿、营养不良、腹泻、长期使用广谱抗生素或激素的患儿，在体弱的成年人中 亦可发生，也是NICU常见的院内感染性疾病之一。白色念珠球菌在健康儿童的口腔里也常 可发现但并不致病。随着皮质激素、广谱抗生素和其他免疫抑制剂在临床上的广泛使用，加 之获得性免疫缺陷综合征的出现以及器官移植的发展，口腔念珠菌病在临床上日趋常见， 对它的治疗已成为热点问题。目前治疗的药物有:吡咯环类抗真菌药物、多烯类抗真菌药 物、以及其他抗真菌药物。由真菌-念珠菌属感染所引起的口腔黏膜急性假膜性损害，是口 腔念珠菌病的一种常见表现形式。近年来，随着免疫抑制剂、广谱抗生素和抗肿瘤药物的大 量应用及器官移植、导管插管、放疗技术的应用，特别是艾滋病患者的不断出现，鹅口疮发 病率在逐年增加。

制霉菌素属多烯类抗真菌药，具有广谱抗真菌作用，在欧美国家已被作为口腔念 珠菌感染和鹅口疮的首选药物，同时可用于肠炎的治疗。由于其具有良好的安全性和效果。 特别是针对婴儿，幼儿等高发人群，有很好的临床应用。目前国内所采用方法来看，化学药 品由于制霉素在体内不吸收，给常用口服量后血药浓度极低，对全身真菌感染无治疗作用， 故不宜作注射用。临床上仅限局部应用且疗效不够理想。且目前市场上制霉菌素主要剂型 为片剂，因此，开发一种可应用于局部给药的稳定的制霉菌素药物组合物迫在眉睫，能够提 高患者顺应性，并将其广泛应用于口腔局部给药。

制霉菌素因其有引湿性，极微溶于水，略溶于乙醇、甲醇，较易溶于脂类基质，性质 不稳定，尤其在酸性条件下易降解，经皮肤黏膜不吸收，口服后血药浓度极低等特性均影响 了其的广泛使用，所以在开发制霉菌素相关制剂的关键问题是在保证制剂相关质量参数的 前提下，如何保证制霉菌素能够稳定存在于制剂中，并在口服后在胃液中不被降解。

文章《制霉菌素联合碳酸氢钠预防肿瘤放疗患者口腔感染研究》报道，采用制霉菌 素联合碳酸氢钠含漱，可以对口腔中病原菌起到较好的抑制作用，降低了口腔并发症的发 生。并利用碳酸氢钠的弱碱性，中和口腔中的酸性环境。

是美国FMCBioPolymer公司改良微晶纤维素后得到的产品,含有82-89%的微晶纤维素和11-18%的羧甲基纤维素钠，中等粘度。不溶于有机溶剂和稀酸中，部分溶于稀碱和水（CMC部分）中。由于微晶粒径小（分散体中约有60%的微晶粒径<0.2um），所以每个粉末粒子中充满了大量的微晶。含有大量小分散体的产品可以降低沉降速率，增加分散体的稳定性，消除沉降粒子的硬填料。在水中分散形成胶体状凝胶，水合作用时间短，在

pH3.5-11范围内稳定。胶体状是水中可分散性阴离子水状胶体，可以提高混悬液的粘度，提高混悬体系的稳定性;同时该系统可以在低浓度下形成有一定屈服值的触变凝胶。这些凝胶为触变性流体：在外界剪切力作用下，粘度下降，有助于流动；静置时屈服值增加回复到初始值；另外，胶体状在一定的温度范围下，粘度变化很小，当温度从25℃升高到80℃时，的分散体的粘度则变化很小。的主要特点有：粘度易于控制和调节；具有独特的触变胶特性：静止变稠，振摇变稀；遇热及冻-融稳定；常有效期内稳定；水合作用时间短；pH值4~11内稳定；无臭无味。

发明内容

本发明的目的在于提供一种稳定的制霉菌素药物组合物，制霉菌素经高压均质与 组合稳定剂形成药物-稳定剂复合物，从而使制霉菌素能够稳定的存在于制剂中，可应用于 制备口服干混悬剂、口服混悬液、颗粒剂、微丸、片剂、口服凝胶剂，大大增加了制霉菌素药 物剂型的选择性。

本发明的技术方案是通过以下方式实现的：一种稳定的制霉菌素药物组合物，包 括由制霉菌素和组合稳定剂制备而成的药物-稳定剂复合物以及其它可添加剂。其特征在 于，制霉菌素经高压均质后与组合稳定剂形成药物-稳定剂复合物后，可直接用于制剂制 备，也可经冷冻干燥或减压干燥后使用。

所述的制霉菌素原料药粒径为1~20μm；

所述的组合稳定剂包括助悬剂、润湿剂、pH调节剂以及纯化水。在药物组合物中所占的 质量分数为50~90%，优选为65~75%。

所述的组合稳定剂的pH为5.0～7.0。