[发明专利]一种具放疗增敏功能的脂质分子、其制备方法及其在肿瘤放射治疗药物中的应用

说明书

技术领域

本发明涉及一种具放疗增敏功能的脂质分子、其制备方法及其在肿瘤放射治疗药物中应用。

背景技术

癌症因其高的发病和死亡率，严重威胁人类的生命。目前，放射治疗是治疗癌症的主要手段之一，但是由于实体肿瘤乏氧现象的存在，即使用最大可能的照射剂量，仍不能根治肿瘤。因此，需要用放疗增敏剂来增加肿瘤细胞对射线的敏感性，以提高放疗的效果。硝基咪唑类化合物对乏氧细胞有特异的放射增敏作用，如咪嗦硝唑、甲硝唑等已经进入临床研究。但是，目前国内外正在探究的部分硝基咪唑类放疗增敏剂，主要是通过静脉滴注给药，通过血液循环分布全身，肿瘤组织处的有效药物浓度低。硝基咪唑类放疗增敏剂需要服用大剂量才能产生增敏效果，进而产生严重的神经毒副作用，限制了其在临床中的应用。硝基咪唑基团是放疗增敏作用的必要结构，其毒性的产生主要是由于其在体内的分布造成的。

发明内容

针对硝基咪唑类放疗增敏剂在治疗肿瘤中的不足，本发明的目的之一提供一种具有放疗增敏作用的脂质分子，其与辅助脂质分子组装成纳米级的脂质体，该脂质体可以提高放疗增敏剂的靶向性和降低其毒副作用。

本发明是通过如下技术方案实现的，一种具放疗增敏功能的脂质分子，所述的具放疗增敏功能的脂质分子，具有如下结构通式：

式（）；

其中：

n为10-26之间的任意数；n进一步优化为10-18之间的任意整数；

基团X为： ；

所述的基团X中：X1为，，亚甲基或不存在；

X2为亚甲基或1,2-亚乙基；

当X1为时，X3和 X4为氢，甲基，乙基或异丁基，X5不存在；

当X1为时，X3，X4和X5均为甲基；

基团R为：；

所述的基团R中：R1为氢或甲基，其甲基上还可连一卤素氯；

R2为亚甲基或1，2-亚乙基；

当 R3为硝基时；R4为氢,甲基或无基团；

当 R4为硝基时；R3为氢或甲基。

所述的具放疗增敏功能的脂质分子，具有如下结构式：

（X-C16-R）。

所述的具放疗增敏功能的脂质分子，具有如下结构式：

（X-C14-R）。

所述的一种具放疗增敏功能的脂质分子的制备方法，按照如下步骤制备：

步骤1）化合物（Cn-R）的合成：以n烷二酸和化合物H-R为原料，将原料n烷二酸与H-R按物质的量比为1：1.5，加入到溶剂中，再加入适量的催化剂和脱水剂，在0-60 °C条件下，进行反应，反应时间在12-48 h，得到化合物（Cn-R），其结构式，见式（）：

式（）；

步骤2）将化合物（Cn-R）利用flash 色谱柱MeCN: H₂O为60-100%进行纯化，采用旋转蒸发仪除去溶剂，得到白色固体化合物（Cn-R）。

步骤3）化合物（）的合成：将白色固体化合物（Cn-R）与化合物H-X-H按物质的量比1：2-3，加入到溶剂中，再加入适量的催化剂和脱水剂，在0-60 °C条件下，进行反应，反应时间在12-48h，得到化合物（X-Cn-R），其结构式，见式（）：

式（）；

步骤4）将化合物（X-Cn-R）利用硅胶层析流动相为P.E.: EA=4-8：1进行纯化，采用旋转蒸发仪除去溶剂，得到固体化合物（X-Cn-R）；

所述的步骤1）中的n烷二酸为十烷二酸到二十烷二酸；进一步优选为十三烷二酸到十八烷二酸；特别优选为十四烷二酸和十六烷二酸。

所述的步骤1）和步骤3）中的溶剂，均为N, N-二甲基甲酰胺，四氢呋喃，二甲基亚砜，乙腈，甲醇，正己烷，二氯甲烷和甲苯中的一种或两种及以上组合；

所述的步骤1）和步骤3）中的溶剂优选为二甲基亚砜。

所述的步骤1）和步骤3）中的催化剂均为：三乙胺，吡啶， N-甲基吗啉，或二甲氨基吡啶中一种。

所述的步骤1）和步骤3）中的脱水剂均为1-乙基-（3-二甲基氨基丙基）碳酰二亚胺盐酸盐（EDC），N,N-二异丙基碳二亚胺，或N,N-二环乙基碳二亚胺。

所述的化合物H-X-H，包括：

甘磷酸胆碱，其结构式为： ；

Glycerophosphocholine，其结构式为： ；

Glycerophosphoethanolamine，其结构式为： ；

N,N-二甲基-3-氨基-1,2-丙二醇，其结构式为：；