[发明专利]一种索拉非尼半甲苯磺酸盐多晶型及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及新型的4-{4-[({[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)氨基]苯氧基}-N-甲基吡啶 -2-甲酰胺半甲苯磺酸盐一水合物抗癌药物的化合物和结晶形式及其制备方法，属于药物化学 技术领域。

背景技术

WO2000/42012A公开了一类ω-羧基芳基取代的二苯脲化合物4-{4-[({[4-氯-3-(三氟甲基) 苯基]氨基}羰基)氨基]苯氧基}-N-甲基吡啶-2-甲酰胺，即索拉非尼，其结构式如式(I)所示：

WO2000/42012A还公开了该化合物及其盐，例如对甲苯磺酸盐，即甲苯磺酸索拉非尼， 如结构式(II)，其可用于抑制Raf激酶所介导癌细胞生长。

WO2003/068228A尤其涉及式(II)化合物在治疗VEGF信号转导通路介导的疾病(例 如肿瘤)的应用，可用于异常血管生成或高渗透性病症。WO2003/0475979A公开了式(II) 化合物与细胞毒或细胞抑制化合物联合用于治疗Raf激酶介导的疾病，例如癌症，如肺癌、 胰腺癌、甲状腺癌、肾癌、肠癌或癌细胞生长。

式(I)化合物或其盐可以WO2000/42012A或WO2000/41698中描述的方法制备。

WO2006/034797A公开了式(II)化合物的3种非溶剂化物(称为多晶型I、II、III)、2 种溶剂化物(一甲醇溶剂化物、一乙醇溶剂化物)，其中：多晶型I是热力学稳定型的，于 223～231℃熔化分解，并且多晶型I甚至通过悬浮液处理后仍是储藏稳定的；多晶型II亚稳态， 具有194℃的转变点；多晶型III，于187～190℃融化。WO2009092070A涉及式(II)化合物 的2种溶剂化物，即DMSO溶剂化物多晶型B、NMP溶剂化物多晶型C。WO2009/106825A 涉及无定型的式(I)和(II)化合物。WO2010/142678A涉及式(II)化合物的无定型，结晶 的式(I)化合物盐酸盐或其水合物、甲磺酸盐、苯磺酸盐、半苯磺酸盐一水合物共晶和马来 酸盐。WO2010/079498A涉及式(II)化合物的非溶剂化物(多晶型II)，其PXRD图谱在9.7、 11.2、13.1、17.7、18.4、21.4、22.7和24.6±2theta处具有衍射峰，DSC图谱显示其在181.25℃ 开始融化，在184.61℃处有吸热峰。WO2014/138905A涉及式(II)化合物的半DMSO溶剂 化物。CN104761492A涉及式(II)化合物的2种非溶剂化物(多晶型B、C)，其中，多晶型 C在169.78℃～179.94℃有放热峰，在232.95℃～238.66℃有吸热峰。WO2009/092070A还涉及 1种索拉非尼半甲苯磺酸(1：0.5)及其多晶型(多晶型A)，其中，所述多晶型A的PXRD 图谱在6.6、9.0、9.6、13.4、14.0、17.2、18.3、20.4、22.8、24.9、27.1±0.2theta处具有衍射 峰。

WO2006/034797A涉及式(II)化合物的多晶型I、多晶型II、多晶型III及其制备方法， 为了获得稳定的晶型，需要高温或长时间搅拌转晶制备，且所得晶型结晶度不高，难于满足 工业化大生产的要求。WO2009/092070A的多晶型A是由式(II)化合物的多晶型III在水悬 浮转晶，或者由式(I)化合物的成盐反应后重结晶获得，其中后者需要用到异丙醇(或丙醇 或丙酮)、1-丁基甲基醚溶剂，会造成较大的有机溶剂残留。因此，需要开发一种稳定性好、 安全性高、适于生产的，且具有良好成药前景的索拉非尼盐类的新晶型。

发明内容

本发明提供了一种具有结构式(III)的化合物，即索拉非尼半甲苯磺酸盐一水合物，

本发明还提供了一种结构式(III)的化合物的结晶形式，称为多晶型S。本发明的索拉 非尼半甲苯磺酸盐一水合物多晶型S的X-射线粉末衍射图谱在衍射角2θ为13.6±0.2°、 17.4±0.2°、20.6±0.2°、23.9±0.2°、27.3±0.2°处具有特征峰。进一步地，其在衍射角2θ为13.6±0.2°、 14.1±0.2°、17.4±0.2°、20.6±0.2°、21.6±0.2°、23.9±0.2°、27.3±0.2°处具有特征峰。再进一步 地，其X-射线粉末衍射图谱如图1所示。