[发明专利]一种治疗消化系统疾病的埃索美拉唑镁三水合物制备方法

说明书

技术领域

本发明属于药物合成领域，具体涉及一种埃索美拉唑镁三水合物的制备方法。

背景技术

埃索美拉唑镁(esomeprazole magnesium)，是瑞典AstraZeneca公司于1988年上市的奥美拉唑的S异构体镁盐制剂，S-(-)-5-甲氧基-2-[(4-甲氧基-3,5-二甲基吡啶-2-基)甲基亚磺酰基]苯并咪唑-1-基镁，以埃索美拉唑镁三水合物的形式存在制剂中。作为新型质子泵抑制剂，埃索美拉唑镁可抑制H/K-ATP酶活性，用于治疗胃酸分泌过多引起的胃溃疡、十二指肠溃疡及反流性食管炎等消化系统疾病。

目前，埃索美拉唑盐主要通过埃索美拉唑成盐得到，因此，埃索美拉唑的制备方法不仅影响埃索美拉唑的收率和纯度，而且影响埃索美拉唑盐的收率和纯度。常用于制备埃索美拉唑的方法有：外消旋体奥美拉唑拆分法、奥美拉唑硫醚物不对称催化氧化法和生物化学氧化法。外消旋体奥美拉唑拆分法会造成浪费，提高生产成本以及造成环境污染，并且手性拆分复杂苛刻，不利于大规模工业化应用；而生物化学氧化法由于操作复杂且周期长，所以其应用也受到限制。奥美拉唑硫醚物不对称催化氧化法，使用手性配体来制备埃索美拉唑，其相对于拆分法，具有更高的原料利用率，操作简单，选择性高，具有更高的应用前景。

CN103044402B公开了一种埃索美拉唑钠合成生产方法，分为以下几个步骤：5-甲氧基-2-(4-甲氧基-3,5-二甲基吡啶-2-基)甲基硫代-1H苯并咪唑，即前手性硫醚的制备；埃索美拉唑钠粗品的制备；埃索美拉唑钠粗品精制。该方法将制备的前手性硫醚与干燥的甲苯搅拌加入D-(-)酒石酸二乙酯和水，再加入异丙醇钛，搅拌；恒温加入而异丙基胺，搅拌，滴加质量浓度80％过氧化氢异丙苯，反应完毕，经萃取、成盐、浓缩、洗涤、真空干燥等步骤得粗品，粗品精制过程，最终制得精品埃索美拉唑钠。CN103788069B公开了一种埃索美拉唑镁三水合物的制备方法，包括以下步骤：1)取奥美拉唑硫醚，然后加入手性配体、催化剂和有机溶剂，加热搅拌反应，以形成奥美拉唑硫醚手性复合物；2)加入无机氧化剂进行氧化反应，将奥美拉唑硫醚氧化为埃索美拉唑；3)加入无机碱水溶液进行提取，使步骤2)得到的埃索美拉唑形成埃索美拉唑无机盐而溶解于无机碱水溶液层；4)向步骤3)得到的无机碱水溶液层加入无机镁盐，搅拌反应，然后进行离心、干燥，制得所述的埃索美拉唑镁三水合物。尽管上述方法都成功制得了埃索美拉唑，但是，上述方法还存在收率不高(最高70％左右)、选择性不好，反应时间过长，特别是氧化步骤容易过度氧化成砜，使产品纯化步骤复杂化，并且，上述反应都要在较低温度下(低于30摄氏度以及低于10摄氏度)进行，反应效率低，拖延生产节奏等。

因此，鉴于埃索美拉唑盐良好的活性和市场巨大的应用需求，本领域亟需一种收率高、选择性好并且反应效率高适合工业化规模生产的制备埃索美拉唑的方法。

发明内容

本发明的目的在于克服现有的埃索美拉唑的制备方法的缺陷，提供一种收率高、选择性好并且反应效率高适合工业化规模生产的埃索美拉唑镁三水合物的制备方法。

为了实现上述目的，本发明提供一种埃索美拉唑镁三水合物的制备方法，包括以下步骤：

1)在碱性化合物存在下，将2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐与2-巯基-5-甲氧基苯并咪唑在THF中进行回流反应得奥美拉唑硫醚，其中，碱性化合物为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠和碳酸钾中的一种或多种；

2)将步骤1)得到的奥美拉唑硫醚与式A所示的化合物、无机金属盐在丙酮中混合，得到混合物B；

3)在温度为10-50℃的条件下，将氧化剂加入步骤2)的混合物B中进行氧化反应，反应结束后加入氢氧化钾甲醇溶液，得到埃索美拉唑钾；

4)将步骤3)得到的埃索美拉唑钾与无水氯化镁在甲醇中混合，搅拌反应，然后离心、分离得到埃索美拉唑镁三水合物；

其中，在步骤2)中，所述无机金属盐为钴(II)、铁(II)或锰(II)金属盐。

为了提高奥美拉唑硫醚的产率与反应效率，优选情况下，在步骤1)中，2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐与2-巯基-5-甲氧基苯并咪唑、碱性化合物的用量摩尔比为1：0.8-1.2：0.05-0.15。