[发明专利]一种伏立康唑中间体的合成方法

权利要求书

1.一种如式II所示的伏立康唑的重要中间体缩合物或其酸加成盐的合成方法，包括将式III所示的化合物与式IV所示的化合物在锌和Lewis酸存在下，及有或无活化剂存在下，在一定的反应温度下，在非质子性有机溶剂中进行反应，其特征在于：

(a1)将化合物式III、锌和Lewis酸与非质子性有机溶剂混合，形成混悬液；

(b1)将化合物式IV与非质子性有机溶剂混合，其中任意地有活化剂存在，形成溶液；

(c1)将步骤(b1)形成的溶液缓慢加入到步骤(a1)形成的混悬液中进行反应，得到式II所示的中间体缩合物；

(d1)任意地将式II化合物转化为其酸加成盐；

或者

(a2)将化合物式III、锌和Lewis酸与非质子性有机溶剂混合，形成混悬液；

(b2)将化合物式IV与非质子性有机溶剂混合，形成溶液；

(c2)将步骤(b2)形成的溶液缓慢加入到步骤(a2)形成的混悬液中进行反应，其中任意地有活化剂存在，得到式II所示的中间体缩合物；

(d2)任意地将式II化合物转化为其酸加成盐；

或者

(a3)将化合物式III、化合物式IV和Lewis酸与非质子性有机溶剂混合，形成混悬液；

(b3)将锌加入到上述混悬液中，其中任意地有活化剂存在，得到式II所示的中间体缩合物；

(c3)任意地将式II化合物转化为其酸加成盐；

2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述的活化剂包括碘、溴、二溴海因或1,2-二溴乙烷。

3.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于：所述的活化剂选自碘和溴。

4.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于：所述活化剂的使用量相对于化合物III的重量比为0.05-2.0：1。

5.根据权利要求4所述的合成方法，其特征在于：所述活化剂的使用量相对于化合物III的重量比为0.1-0.2：1。

6.根据权利要求1-2任一项所述的合成方法，其特征在于：锌、化合物IV的使用量相对于化合物Ⅲ摩尔比为1-10：0.5-2.5：1。

7.根据权利要求6所述的合成方法，其特征在于：锌、化合物IV的使用量相对于化合物Ⅲ摩尔比为1.2-1.5：1.1-1.5：1。

8.根据权利要求1-2任一项所述的合成方法，其特征在于：反应温度为0-50℃。

9.根据权利要求8所述的合成方法，其特征在于：反应温度为10-25℃。

10.根据权利要求1-2任一项所述的合成方法，其特征在于：反应中使用的Lewis酸包括氯化盐，溴化盐，碘化盐，三氧化二铝，异丙氧钛，三异丙氧氯化钛，三氟化硼或硼酸三甲酯。

11.根据权利要求10所述的合成方法，其特征在于：反应中使用的Lewis酸为氯化锌。

12.根据权利要求1-2任一项所述的合成方法，其特征在于：步骤(a1)与步骤(b1)或步骤(a2)与步骤(b2)所用的非质子性有机溶剂相同。

13.根据权利要求1-2任一项所述的合成方法，其特征在于：所述的非质子性有机溶剂为C₂-C₁₀的非质子性有机溶剂。

14.根据权利要求13所述的合成方法，其特征在于：所述的非质子性有机溶剂为选自醚类溶剂、烷烃溶剂、芳香烃溶剂。

15.根据权利要求14所述的合成方法，其特征在于：所述的非质子性有机溶剂为四氢呋喃。

16.一种伏立康唑的合成方法，包括将根据权利要求1所述的合成方法制备得到的中间体缩合物式II或其酸加成盐，经过进一步还原得到式VI，然后拆分得到伏立康唑，具体合成路线如下：