[发明专利]一种伏立康唑中间体的合成方法

说明书

本发明提供了一种新型的式II所示的伏立康唑中间体缩合物或其酸加成盐的合成方法，由化合物式III和式IV制备得到，调整了加料方式，反应条件温和可控，减少了杂质A的生成，杂质A控制在0.74％之内，同时避免了使用剧毒金属铅，消除了剧毒金属在药物中残留的危险性；使产品纯度更高，具有很大的工业应用价值。

技术领域

本发明涉及一种伏立康唑的重要中间体缩合物盐酸盐的合成方法。

背景技术

伏立康唑(voriconazole，VRC，UK109496)是美国辉瑞公司在氟康唑基础上合成的一种新型抗真菌药，主要用于进行性、有致命危险的免疫损害患者。由于伏立康唑抗真菌谱广、抗菌效力强，安全性好，且国内市场对抗真菌药物的需求增长迅速，因此市场前景巨大。

伏立康唑，其化学名为(2R,3S)-2-(2,4-二氟苯基)-3-(5-氟嘧啶-4-基)-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-丁醇，结构式如式I所示：

伏立康唑缩合物作为一种重要的中间体，化学名为：(2R,3S/2S,3R)-3-(6-氯-5-氟嘧啶-4-基)-2-(2,4-二氟苯基)-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-丁醇盐酸盐，结构式如式II所示：

目前该中间体式II的合成方法，主要是采用结构式如Ⅲ所示的1-(2,4-二氟苯基)-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基)乙酮与结构式如Ⅳ所示的4-(1-溴代乙基)-5-氟-6-氯嘧啶在金属锌、碘或Lewis酸及非质子性有机溶剂存在下及有或无铅存在下进行反应。其机理是锌粉先与式IV反应形成有机锌试剂，然后与式III反应。化合物式III和IV可以采用市售的原料或现有技术公开的方法制备得到。

但是锌粉与空气接触以后，比较容易氧化，在制备锌试剂的过程中，存在引发与活化的问题，以前的活化锌粉技术中，多涉及到铅粉，铅是一种有剧毒的金属元素，在制药过程中是有严格控制的，不利于大工业生产。在合成缩合物的过程中，加料方式对反应有很大的影响，加料方式不当，会导致反应的杂质A上升，从而影响后处理除杂以及后续的氢化，对反应极其不利，所以严格控制加料方式是该反应的一个重点。杂质A的化学名为：3-(6-(1-(6-氯5-氟嘧啶-4-基)乙基)-5-氟嘧啶-4-基)-2-(2,4-二氟苯基)-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-丁醇，结构式如式V所示：

发明内容

本发明提供了一种伏立康唑中间体缩合物式II或其酸加成盐的合成新方法，该方法通过控制加料方式可以有效地降低杂质A的生成。

本发明提供了一种伏立康唑中间体缩合物式II或其酸加成盐的合成新方法，包括将式III所示的化合物与式IV所示的化合物在锌和Lewis酸存在下，及有或无活化剂存在下，在一定的反应温度下，在非质子性有机溶剂中进行反应，包括如下步骤：

(a1)将化合物式III、锌和Lewis酸与非质子性有机溶剂混合，形成混悬液；

(b1)将化合物式IV与非质子性有机溶剂混合，其中任意地有活化剂存在，形成溶液；

(c1)将步骤(b1)形成的溶液缓慢加入到步骤(a1)形成的混悬液中进行反应，得到式II所示的中间体缩合物；

(d1)任意地将式II化合物转化为其酸加成盐；

或者

(a2)将化合物式III、锌和Lewis酸与非质子性有机溶剂混合，形成混悬液；

(b2)将化合物式IV与非质子性有机溶剂混合，形成溶液；