[发明专利]磷脂蛋白质微粒复合微球及其制备方法

说明书

本发明涉及一种磷脂蛋白质微粒复合微球及其制备方法。该制备方法包括如下步骤：将蛋白质或多肽类水溶性药物以及冻干保护剂的水溶液与磷脂的醇溶液搅拌混合，得到磷脂蛋白质的脂质囊泡混悬液；冷冻干燥除去溶媒，得到磷脂蛋白质微粒；将磷脂蛋白质微粒均匀分散于高分子载体材料的有机溶液中，再加入含有乳化剂的水溶液，高速剪切制备成S/O/W的乳液；再经过溶剂挥发、微球固化等过程形成磷脂蛋白质微粒复合微球。用本发明所述方法制备的磷脂蛋白质微粒复合微球，药物包封率高，突释率低(首日释放率为9％‑15％)，释放速率稳定持久，制剂缓释期可达20‑60天，微球中药物的生物活性高，具备临床应用的实际价值。

技术领域

本发明涉及药物制剂领域，特别是涉及一种磷脂蛋白质微粒复合微球及其制备方法。

背景技术

随着基因组学、蛋白质组学和生物技术的高速发展，蛋白质和多肽药物的开发工作已经成为医药研发领域的热点之一。作为生物体内具备各种代谢功能的活性物质，蛋白质多肽药物涉及到激素、神经、细胞生长和生殖等各个领域。与小分子化学药物相比，蛋白质药物由于具备高活性和高选择性，往往疗效更为显著，且不良反应更少，安全性更高。因此，蛋白质药物已经成为治疗内分泌类、传染类、代谢类和疼痛缓解等多种疾病的一线药物。

蛋白类药物在临床上主要以注射液和冻干粉针的剂型为主，为了达到疗效常常需要频繁地注射给药，严重影响患者的顺应性。因此，为了减少注射给药的次数而达到长效用药的目的，开发蛋白质药物的制剂就成为一个亟待解决的问题。在众多解决方法中，开发长效微球所取得的成果是最引人瞩目的。到目前为止，通过FDA批准的关于蛋白质多肽类药物的微球包括益普生公司的曲普瑞林微球、安万特公司的布舍瑞林微球、武田公司的亮丙瑞林微球等。

聚乳酸(PLA)和聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)是最常用的微球载体材料。作为合成高分子材料，PLA和PLGA具备良好的生物相容性和生物降解性，最终均可降解为二氧化碳和水，在体内不会引起毒副反应，已经被广泛应用于生物制药和医用工程领域。

在以往的研究中，一般常用W/O/W复乳法制备装载蛋白质药物的微球制剂。该法将水溶性蛋白质药物溶解于内水相中，加入溶解高分子材料的有机相中，通过超声或搅拌的方法制成O/W初乳，而后将初乳加入外水相搅拌形成W/O/W复乳，最后溶剂挥发干燥形成固化微球。但是W/O/W复乳法在制备过程中，由于内水相的蛋白药物容易渗漏至外水相，容易使得蛋白药物聚集在微球表层造成突释。另一方面，作为结构较为脆弱的生物活性试剂，蛋白质药物在W/O/W复乳法制备微球的过程中也会不可避免地与有机溶剂接触，从而导致蛋白质药物的活性下降。

发明内容

基于此，有必要提供一种磷脂蛋白质微粒复合微球的制备方法，以提高微球制剂的包封率、降低其突释率，减少蛋白质药物在制备过程中与有机溶剂的直接接触，从而保持蛋白质药物的生物活性。

具体技术方案如下。

一种磷脂蛋白质微粒复合微球的制备方法，包括如下步骤：

(1)将蛋白质或多肽类水溶性药物和冻干保护剂溶于水，得到的水溶液A与磷脂的醇溶液在温度为30-45℃的条件下搅拌混合，得到磷脂蛋白质的脂质囊泡混悬液；

(2)将磷脂蛋白质的脂质囊泡混悬液冷冻干燥除去溶媒，得到磷脂蛋白质微粒；

(3)将磷脂蛋白质微粒均匀分散于高分子载体材料的有机溶液中，再加入含有乳化剂的水溶液B，高速剪切制备成S/O/W乳液；

(4)将S/O/W乳液置于含氯化钠或聚乙烯醇的水溶液C中，搅拌，挥发有机溶剂、固化微球；

(5)离心收集微球，用超纯水洗涤微球，冷冻干燥，即得所述磷脂蛋白质微粒复合微球。