[发明专利]芸香宁碱衍生物、其制备方法及应用

说明书

芸香宁碱衍生物、其制备方法及应用，该芸香宁碱衍生物的化学结构式如下：其中，式（I）中R₁、R₂分别为C_1‑6的烷基、C_3‑6的环烷基、苯基、苄基、芳香杂环或苄基杂环；NR₁R₂也可以是或，A为CH₂、O、S或NH；式（II）中x=1~3，R₃为OH或NR₄R₅；R₄、R₅分别为H、C_1‑6的烷基、C_3‑6的环烷基或(CH₂)_yNH₂，y=1~4；NR₄R₅也可以或，A为CH₂、O、S或NH；式（III）中Y=，，，，，，，或，m=0~4,n=0~4；m、n、y和x均取整数。

技术领域

本发明属于药物与化工领域，具体涉及一种芸香宁碱衍生物、其制备方法及应用。

背景技术

芸香宁碱(式1)属于2-苯基喹啉类化合物，广泛存在于芸香科植物中，具有广泛的生理活性，研究表明，芸香宁碱能够抑制体外肿瘤细胞的增值、解除平滑肌痊挛、抗炎症作用及抗组织胺作用等。

式1芸香宁碱的化学结构式

1957年Chatterjee等人在芸香科植物臭草(Ruta graveolens)中发现了芸香宁碱，之后也有人从Lnasia amara和Ruta chalepensis等植物中提取分离得到。至此之后，很多研究人员围绕芸香宁碱的2-苯基喹啉骨架展开了合成研究。例如1991年，Strekowski等人以邻三氟甲基苯胺和苯乙酮为起始原料，首先在苯或者甲苯中回流10小时得到缩合的席夫碱，然后在低温的乙醚溶剂中与丁基锂反应得到2-苯基喹啉结构的目标产物。此法仅用两步反应，产率较高，但是要用到苯和丁基锂，危险系数较大。后来Andersen等人用苯甲酰乙酸乙酯和带有不同取代基的苯胺在多聚磷酸催化下关环，然后再用三氯氧磷进行氯代处理得到4-氯-2-苯基喹啉。此法用到多聚磷酸，后处理较麻烦，而且产率不高，需要进行柱层析分离提纯。也有人直接采用4-氯喹啉在丁基锂作用下与各种苯基的亲电试剂反应得到目标产物，但极度易燃的丁基锂，危险系数较大，而且原料市场上不易购买。因此开发新的合成路线很有必要。

老年痴呆是一种在老人群体中十分常见的疾病，目前临床上治疗老年痴呆的药物主要胆碱脂酶抑制剂。他克林(Tacrine)是第一个FDA批准用于治疗老年痴呆的胆碱脂酶抑制剂，它是一种喹啉类衍生物，与芸香宁碱具有相同的喹啉结构。肿瘤是引起人类死亡的第一位原因，临床上治疗肿瘤的主要方法是化疗，其中有一类药物可以抑制肿瘤新生血管的生成，这类抑制剂的结构特征为：具有两个芳香基团，其中一个芳香基团上有一个或者多个可以形成氢键的受体，两个芳香基团有一个键连接。此特征与芸香宁碱的结构特征相似。然而芸香宁碱衍生物的合成及活性评价基本没有文献报道，特别是芸香宁碱衍生物作为胆碱酯酶抑制剂及抗肿瘤活性则无报道。

发明内容

基于以上研究背景，本申请以芸香宁碱为母核，在其喹啉环的4-位，用生物电子等排原理，将甲氧基替换为其他基团，并增加侧链，增加氢键供体与受体，设计合成了一系列芸香宁碱衍生物并对其生物活性进行了评价。

本发明的化合物存在两个主要单元：2-二氧亚甲基苯基-喹啉部分和4-位取代基部分，它们可以通过伯胺或仲胺相连，也可以是两分子的2-二氧亚甲基苯基-喹啉与二胺相连。通过调整连接基团的长度及类型，使得化合物达到最优的生理活性。

本发明涉及式(I)、(II)和(III)所示的芸香宁碱衍生物或其互变异构体，药用盐，前药或溶剂化物，还包括药用载体、辅剂或赋形剂。