[发明专利]枸橼酸焦磷酸铁混配络合物的制备方法

说明书

本发明公开了一种枸橼酸焦磷酸铁混配络合物的制备方法，包括步骤：(1)配制含三价铁阳离子的水溶液；(2)分别配制含枸橼酸阴离子的水溶液以及含焦磷酸阴离子的水溶液，之后将焦磷酸阴离子的水溶液缓慢滴加至枸橼酸阴离子的水溶液中，搅拌混匀，得混合水溶液；(3)边搅拌边将步骤(1)配制的水溶液缓慢加入步骤(2)制备的混合水溶液中，滴加完毕后，搅拌反应1～2小时，得到深绿色溶液，滤去不溶物，取滤液；(4)将步骤(3)的滤液滴加至析晶溶剂中，滴加完毕后，继续搅拌1～2小时，得浅绿色沉淀，过滤，所得固体干燥即得枸橼酸焦磷酸铁混配络合物。本发明可稳定且高收率的获得不含磷酸根，并且有机杂质含量低的枸橼酸焦磷酸铁。

技术领域

本发明涉及一种枸橼酸焦磷酸铁络合物的制备方法。属于医药技术领域。

背景技术

慢性肾脏疾病(chronic kidney disease,CKD)已成为威胁全球人类健康的一类重大疾病，欧美国家CKD的发病率在6～16％之间。随着中国国民经济和卫生事业的发展，人民生活水平的提高，上海、北京、广州等大城市报道CKD的发病率与发达国家相似，甚至更高。目前，中国各级医院的透析中心多人满为患，给家庭和国家财政带来沉重负担。CKD正受到包括中国学者在内的国际肾脏病领域专家、卫生行政部门和国家政策制定部门的高度重视。中国人群慢性肾病发病率在11～12％之间，并呈逐年上升趋势，这与生活方式的改变有关。

CKD相关代谢并发症中贫血的总发生率高达47.6％。CKD患者伴有贫血的原因主要与促红细胞生成素(EPO)不足和缺铁有关。大部分CKD患者均不同程度地存在铁缺乏，血液透析(HD)患者每年铁的负平衡可高达2000mg。铁缺乏的原因是多方面的，主要与铁的摄入减少、肠道失血和铁的吸收障碍、HD过程中失血和频繁取血化验、与尿毒症有关的慢性炎症以及因ESA的使用而加速铁的利用等因素有关。

FDA批准上市的枸橼酸焦磷酸铁混配络合物溶液(Triferic，主要成分为枸橼酸焦磷酸铁混配络合物)，可用于依靠血液透析的慢性肾病患者维持血红蛋白的铁剂替代产品。枸橼酸焦磷酸铁混配络合物结构式如下：

Triferic加入透析液中，可穿过透析膜，进入血液，迅速与转铁蛋白结合运送至与血红蛋白结合的红细胞前体细胞，从而起到可以保持目标血红蛋白水平的作用。Triferic中的铁离子并不与碳水化合物相结合，其与枸橼酸和焦磷酸相结合，这种铁离子可以直接与转铁蛋白相结合，不需要网状内皮系统中巨噬细胞的摄取和再加工，因此Triferic避免出现静脉注射铁剂导致的炎症性反应和铁过载的不良反应。另外，由于Triferic中的铁离子可以与转铁蛋白迅速结合，从何使得红细胞前体细胞可迅速利用铁离子，从而使得血红蛋白的水平得以维持。由此可见，本品具有传统静脉注射铁剂无法比拟的优势。

专利EP2016940A1公开了一种枸橼酸焦磷酸铁混配络合物的制备方法：将枸橼酸盐和焦磷酸盐混合加水，并加热至80～85℃搅拌一段时间，停止加热后，搅拌下分批加入硫酸铁固体，加完硫酸铁后，将反应液冷却，加入甲醇，搅拌产生浅绿色沉淀，再搅拌一段时间后后处理即得。该制备方法存在以下问题：

(1)由于焦磷酸盐在其水溶液中，特别是高温的环境下的稳定性较差，该制备过程中焦磷酸易分解为枸橼酸焦磷酸铁混配络合物的主要杂质磷酸盐，虽然文献注意到此项，在实例中指出除非在105℃条件下烘干，否则产品是不含有磷酸盐的，并选择在15～75℃加入硫酸铁溶液以尽量避免磷酸盐的产生，但从文献给出的实例的检测数据中仍有多批次磷酸根含量＞1％，且我们从枸橼酸焦磷酸铁混配络合物的热分析(TG、DSC)图谱(图2)中发现样品在75.5℃有明显的因样品分解而产生的吸热峰，这是由于样品中部分焦磷酸根分解为磷酸根的过程中吸热产生，由此可得出结论，样品在75.5℃左右开始有部分分解，反应和后处理过程中高于此温度，难以保证产品的质量。由此可见文献的制备条件在稳定得到低磷酸盐含量的枸橼酸焦磷酸铁混配络合物这方面还有进一步改进的必要。