[发明专利]多西他赛-油酸前药及其纳米结构脂质载体和应用

说明书

本发明涉及一种多西他赛‑油酸前药的制备及基于core‑match机理的纳米结构脂质载体在药物传递中应用。所述的前药以多西他赛为母药，以油酸为脂肪链，通过脂键链接。所述的基于core‑match机理的纳米结构脂质载体以单硬脂酸甘油脂为固态脂质，以油酸为液态脂质，以泊洛沙姆188或脱氧胆酸钠为表面活性剂，以PLV₂₀₀₀或PLV₅₀₀₀为修饰材料，包载多西他赛‑油酸前药。制备的纳米结构脂质载体的载药量约为23%，与包载多西他赛的纳米结构脂质载体相比（5%），载药量得到了显著提高，且具有更好的胶体稳定性，更优良的缓控释效果。药动学实验证明基于core‑match机理的纳米结构脂质载体能显著提高多西他赛的口服生物利用度，稳定性好，安全性高，适于口服给药，有较大的市场应用前景。

技术领域

本发明属于药物制剂新辅料和新剂型领域，包括多西他赛-油酸前药(DTX-OA)及基于core-match机理包载的纳米结构脂质载体(NLC)，以及其在口服给药中的应用。

背景技术

多西他赛(DTX)是临床应用广泛的抗癌药。但极低的水溶性导致市售制剂中含有大量的吐温80和乙醇作为增溶剂，易产生毒副作用，进而限制了其临床应用。同时，注射给药不可避免的面临诸多弊端，例如易发生感染，患者依从性低，副作用大等。与注射给药相比，口服给药具有方便，经济，患者有较高的顺应性等特点。但由于多西他赛水溶性极低，渗透性差，且本身为P-gp底物，导致多西他赛口服生物利用度很低。

纳米载体由于能够提高抗癌药物的疗效并且减少药物副作用而被广泛用于靶向药物传递系统。其中，纳米结构脂质载体作为新一代的脂质纳米粒在口服药物传递中备受瞩目，因其具有很好的生物相容性和稳定的缓控释效果。但包载多西他赛的纳米结构脂质载体存在载药量低的问题(5％，w/w)，限制了其临床应用。根据core-match理论，当经过化学修饰的药物与纳米载体含有相同的成分时，修饰后的药物与载体之间会产生极高的亲和力，可以显著提高纳米载体的载药量。因此，设计合成了多西他赛-油酸前药，将其包载于含有油酸(OA)作为液态脂质的纳米结构脂质载体中(DTX-OA-NLC)，通过core-match机制提高药物的载药量，并进一步提高多西他赛的口服生物利用度。

发明内容

本发明的第一个目的旨在提供多西他赛-油酸前药。

本发明的第二个目的旨在提供基于core-match机理包载多西他赛-油酸前药的纳米结构脂质载体的制备方法。

本发明的第三个目的旨在提供基于core-match机理包载多西他赛-油酸前药的纳米结构脂质载体在口服给药中的应用。

本发明通过以下技术方案实现上述目的：

该多西他赛-油酸前药以多西他赛为母药，以酯键链接一分子油酸而形成前药，是一种稳定性好、功能性强的脂肪酸前药。

所述的多西他赛-油酸前药的结构式如下：

所述的多西他赛-油酸前药，其特征在于，油酸与多西他赛侧链2’位相连。其制备过程如下：油酸(OA)溶于少量二氯甲烷中，在双环己基碳酰亚胺(DCC)和4-二甲氨基吡啶(DMAP)催化作用下，N₂保护下冰浴2-3h，然后与多西他赛在25-30℃N₂保护下反应24-36h，经分离纯化得到白色粉末状前药。反应式如下：