[发明专利]一种6-羟基金鸡纳碱季铵盐不对称相转移催化剂、制备方法及其应用

说明书

技术领域

本发明属于有机合成领域，涉及一种6-羟基金鸡纳碱季铵盐不对称相转移 催化剂催化制备手性α-羟基-β-二羰基化合物的方法。

背景技术

光学活性的α-羟基-β-二羰基结构普遍存在于天然产物及一些药物和农药分 子结构中；该结构同时也是合成其他重要功能分子结构中间体，如手性二醇化 合物的合成子。合成手性α-羟基-β-二羰基化合物最理想的方法是手性催化氧化 β-二羰基化合物。

近年来，已有一系列文献或专利报道了手性α-羟基-β-二羰基化合物的制备 方法。

2001年杜邦公司使用辛可宁对5-氯-1-茚酮-2-甲酸甲酯进行不对称羟基化 (Pest.Manages.Sci.2001,57,153–164)获得了S构型产物，对映体选择性50％ee， 并应用于工业生产，但对映选择性偏低。

文献(CN105152958A)使用辛可宁衍生物作为催化剂，相应的α-羟基-β- 二羰基化合物收率最高96％，S构型；对映选择性最高86％ee；反应条件为0℃， 10％mol催化剂用量。

文献(J.Org.Chem.2004,69,8165-8167)使用金鸡纳碱衍生物为有机催化剂， 使用过氧化氢异丙苯作为为氧化剂，20％mol的辛可宁衍生物为催化剂，相应的 α-羟基-β-二羰基化合物收率为80％～90％，得到产物为R构型，对映选择性为 50％～80％ee，催化剂用量较大。

文献(CN101503358A)及(Tetrahedron2012,38,7973-7977)中使用底物量 10％mol的高乌甲素，塞马洛尔药物及其衍生物为有机催化剂，使用叔丁基过氧 化氢为氧化剂，得到S构型α-羟基-β-二羰基化合物产物，收率60％～95％，对映 选择性为40％～88％ee；

文献(CN103254082A)使用5％mol的金鸡纳碱季铵盐衍生物的相转移催 化剂，使用空气氧为氧化剂，在16℃的光照条件下，得到S构型的α-羟基-β- 二羰基化合物，收率为91％～99％，并获得63％～85％ee的对映选择性；

目前已有很多文献对β-二羰基化合物的α-羟基化催化反应进行了报道，但 从目前的反应以及催化体系来看仍然存在一些需要解决的问题。如环保和安全 性方面使用了重金属催化剂或毒性较大的氧化剂，文献(Sci.U.S.A.2004,101, 5810-5814；J.Am.Chem.Soc.2006,128,16488-16489；Chem.Commun. 2009,3925-3927)等使用了如Ti、Ni、Pd等重金属作为催化剂复合物，文献(J. Am.Chem.Soc.2009,131,4562-4563)使用毒性较大的亚硝基苯类氧化剂。再 如反应条件比较苛刻，许多反应需要在特殊条件下才能进行，如文献(Org. Lett.,2013,15(12),3106-3109)所报道的方法，需要在-78℃下反应等。

从催化剂的类型来看，6-羟基的金鸡纳碱季铵盐类催化剂很少被报道，而其 用于β-二羰基化合物的羟基化催化方面的应用尚未见公开报道。

本发明采用了新型6-羟基金鸡纳碱季铵盐作为α-羟基-β-二羰基化合物制备 过程的不对称相转移催化剂，在-15℃～65℃温和条件下，使用β-二羰基化合物 的0.5～100mol％催化剂量，其氧化产物即可实现不低于90％的收率，以及不低 于70％ee的对映选择性。

发明内容

本发明要解决的技术问题是提供一种6-羟基金鸡纳碱季铵盐不对称相转移 催化剂催化制备手性α-羟基-β-二羰基化合物的方法。是一种在温和的反应条件 下不对称催化氧化β-二羰基化合物制备手性α-羟基-β-二羰基化合物过程的方 法。该方法反应条件温和、绿色、反应效率高适合规模化生产制备。

本发明的技术方案如下：

一种6-羟基金鸡纳碱季铵盐不对称相转移催化剂，其化学结构如下：

R₁选自氢原子、烷基、芳基、氟原子单取代、氟原子多取代苯基、氟取代 和三氟甲基取代组合、三氟甲基；

X为Br或Cl；

优选R1为三氟甲基和氟取代的组合：6-羟基-N-(4-氟-2三氟甲基苄基)奎宁 季铵溴盐或6-羟基-N-(4-氟-2三氟甲基苄基)奎尼丁季铵溴盐，结构如下所示：