[发明专利]甲磺酸伊马替尼α结晶的制备及其药物组合物

说明书

本发明属于医药技术领域，涉及甲磺酸伊马替尼α结晶的制备及其药物组合物。本发明提供了甲磺酸伊马替尼α结晶的制备方法，提供的方法反应步骤短，操作简单，使用的溶剂毒性小，环境污染小，总收率高，成本低，制得的产品纯度高，适合工业化大规模操作，所得的甲磺酸伊马替尼α结晶的结晶度在60％以上。本发明提供的含有甲磺酸伊马替尼α结晶的药物组合物的优势在于：克服了甲磺酸伊马替尼α结晶流动性差，热力学不稳定及吸湿性强的缺点，制备得到的组合物含量均匀，长期放置稳定强。

本发明申请是基于申请日为2012年8月4日，申请号为201210281256.5，发明名称为“甲磺酸伊马替尼α结晶的制备及其药物组合物”的专利申请的分案申请。

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体地涉及甲磺酸伊马替尼α结晶的制备，以及含有甲磺酸伊马替尼α结晶的药物组合物。

背景技术

甲磺酸伊马替尼(Imatinib Mesylate)，化学名为4-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-N-[4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]苯基]苯甲酰胺甲磺酸盐，其分子结构式如下：

它是药物Gleevec(Glivec)的活性成分，被FDA批准用于治疗慢性粒细胞白血病(CML)和胃肠道间质瘤(GIST)。

甲磺酸伊马替尼可以以多种不同的结晶形式存在，如中国专利ZL98807303.X中公开了甲磺酸伊马替尼的α结晶和β结晶；专利申请CN200680030515.X中公开了甲磺酸伊马替尼的ε结晶和δ结晶的形式；专利申请CN200680044007.7中公开了甲磺酸伊马替尼的F、G、H、I、K结晶等多种结晶形式；专利申请CN200880018651.6中公开了甲磺酸伊马替尼的非晶体形式。

甲磺酸伊马替尼的α结晶属于亚稳态结晶，针状晶体，流动性较差，同时有一定的吸湿性，这些特性使得该结晶的制备存在一定的技术困难，进一步的，α结晶的这些特性也限制了将该结晶制备成为固体剂型药物制剂。

一般认为，稳定晶型较亚稳态晶型具有更高的熔点及更小的溶解度。在实际药物研发过程中，为了使药物的质量稳定，需要使用状态稳定的药物晶型；而对于多数药物，更希望能够有较大的溶解度，以保证药物发挥良好的治疗作用。

因此，提供一种稳定的含有α结晶的甲磺酸伊马替尼的药物制剂是本领域中所急需的，如何在伊马替尼α结晶及其制剂的制备过程中，克服α结晶本身稳定性和物理性质方面的缺陷，制备适合工业化生产的符合药品标准的α结晶的产品特别关键。

发明内容

本发明的一个方面涉及一种甲磺酸伊马替尼α结晶的制备方法，其包括如下步骤：

(a)式Ⅰ的4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]苯甲酸二盐酸盐和氯化亚砜反应，反应完毕，将反应混合物降温至10℃以下，过滤，得到式Ⅱ的4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]苯甲酰氯二盐酸盐；

(b)式Ⅲ的N-(5-氨基-2-甲基苯基)-4-(3-吡啶基)-2-嘧啶胺和式Ⅱ的4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]苯甲酰氯二盐酸盐在吡啶中反应，反应完毕，向反应混合物中加水，减压蒸干，向所得固体中加水，用25％的氨水调节pH＝7.5～8.0，向混合物中加乙酸乙酯，搅拌过夜，过滤，得到伊马替尼；

(c)伊马替尼和甲磺酸在无水乙醇中反应，反应完毕，向反应混合物中加入甲磺酸伊马替尼的α结晶晶种，搅拌析晶，过滤，得到甲磺酸伊马替尼α结晶。

作为优选的，步骤(a)中4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]苯甲酸二盐酸盐和氯化亚砜的质量比为1:13.47；反应在回流条件下进行。