[发明专利]头孢噻肟钠的合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及化合物制备技术领域，尤其涉及一种头孢噻肟钠的合成方法。

背景技术

头孢噻肟钠(cefotaxime sodium)属于第三代头孢菌素的衍生物，具有抗菌谱广，抗菌作用强，毒副作用小等优点，临床应用于各种敏感菌感染的治疗，其分子式为C₁₆H₁₆N₅O₇S₂Na，分子量为477.44，化学名称为(6R,7R‐3‐[(乙酰氧基)甲基]‐7‐[(2‐氨基‐4‐噻唑基)‐(甲氧亚氨基)乙酞胺基]‐8‐氧代‐5‐硫杂‐1‐氮杂双环[4.2.0]辛‐2‐烯‐2‐甲酸钠盐。传统的头孢噻肟钠制备工艺为两步合成法，即第一步在二氯甲烷单一溶媒中，由7‐ACA(又名7‐氨基头孢烷酸)和AE‐活性酯(又名2‐(2‐氨基‐4‐噻唑基)‐2‐(甲氧亚氨基)乙酸硫代苯并噻唑酯)在胺类中间反应物的作用下进行反应，然后加入盐酸进行酸化，再降温析晶获取头孢噻肟；第二步再将头孢噻肟溶解，加入成盐剂进行成盐反应，用丙酮将结晶物析出。两步工艺法存在产品收率低、质量差，溶媒使用量大，污染严重，动力消耗大等问题。目前对采用一步合成法制备头孢噻肟钠的研究已有报道，如中国专利ZL200510118235.1公开了一种头孢噻肟钠的制备工艺，由7‐ACA和AE‐活性酯在胺类中间反应物的作用下进行反应，加入苯并噻唑助溶剂，再加入钠成盐剂进行反应析出结晶而制得，该方法采用一步工艺操作，提高了产品收率，降低了生产成本，但制备过程7‐ACA和AE‐活性酯的反应仍然需要在胺类中间反应物的作用下进行，还需要使用苯类有机溶剂或其它有机溶剂作为助溶剂，而胺类中间反应物和助溶剂的使用造成产物中溶剂残留影响产物纯度，而且还会影响生产环境，对工业生产带来安全隐患。

发明内容

为解决现有技术中存在的不足，本发明提供了一种优化的头孢噻肟钠的合成方法，该方法采用一步合成法，反应收率高，产品质量稳定，操作工艺简便，而且省去了胺类中间反应物和助溶剂的使用，生产安全性高。

为实现上述目的，本发明的头孢噻肟钠的合成方法，包括以下步骤：

a、合成反应：以丙酮‐水溶液为溶媒，在温度0～15℃下，加入反应原料7‐ACA和AE活性酯，搅拌反应5～15分钟，然后降温至0～15℃，边搅拌边加入氢氧化钠溶液使pH达到8.9～9.9，控制加入时间为90～120分钟，待氢氧化钠溶液加完在15～20℃下继续搅拌进行反应，得到反应液，控制反应液中7‐ACA残留含量小于0.5％；所述氢氧化钠溶液中氢氧化钠的质量含量为10～12％；

b、脱色、过滤：向步骤a得到的反应液加入活性炭，搅拌脱色15～60分钟，然后经板框过滤、无菌过滤后得到无菌过滤液；

c、结晶：

c1、向无菌过滤液加入丙酮和焦亚硫酸钠，然后加入晶种，在温度20±5℃下，以25～50r/min的搅拌速度，搅拌养晶30～60分钟；

c2、保持温度20±5℃下继续加入丙酮，控制加入时间为90～120分钟，丙酮加完后再养晶60～120分钟；

c3、过滤晶体，对得到的滤饼洗涤、干燥，得到产品头孢噻肟钠。