[发明专利]一类取代喹唑啉-4-酮类化合物及其制备方法和医药用途

说明书

本发明涉及一类由如下通式I表示的具有取代喹唑啉‑4‑酮类结构的新型PI3Kδ抑制剂的化合物、其制备方法及其在制备预防和/或治疗与PI3Kδ相关疾病的药物中的用途，所述与PI3Kδ相关疾病包括肿瘤和炎性疾病。

技术领域

本发明涉及一类由如下通式I表示的具有取代喹唑啉-4-酮类结构的新型PI3Kδ抑制剂的化合物、其制备方法、中间体及其在制备预防和/或治疗与PI3Kδ(磷脂酰肌醇3-激酶δ亚型)相关疾病的药物中的用途，所述与PI3Kδ相关疾病包括肿瘤(B淋巴细胞恶性肿瘤、非霍奇金淋巴瘤等)和炎性疾病(骨关节炎、类风湿性关节炎)。

背景技术

1、PI3K家族和结构特征

磷脂酰肌醇-3-激酶(PI3K)是一类脂激酶。PI3K由具有调节亚基p85和催化亚基pl10组成。p85的氨基端含有SH3结构域和能与SH3结构域结合的脯氨酸富集区，其羧基端含有2个SH2结构域及1个与pl10结合的区域。PI3K的pl10亚基与蛋白激酶B具有同源性，本身既具有Ser/Thr激酶的活性，也具有磷脂酰肌醇激酶的活性。依据结构特征和底物特异性，PI3Ks可以分为三类：I型，II型和III型。I型PI3Ks是一类杂二聚体激酶，由催化亚基和调节亚基组成。这类激酶催化4,5-双磷脂酰肌醇(PIP2)形成3,4,5-三磷脂酰肌醇(PIP3)；II型PI3Ks包含三个亚型：PI3KC2α,PI3KC2β和PI3KC2γ，可以磷酸化磷脂酰肌醇(PI)形成4-磷脂酰肌醇(PIP)。这类激酶不需要调节亚基而发挥作用，主要参与膜运输和受体内化；III型PI3Ks仅包括一个亚型：分拣蛋白34，可以磷酸化磷脂酰肌醇(PI)形成3-磷脂酰肌醇。分拣蛋白34在内吞作用和囊泡运输中发挥重要作用。由于一类PI3Ks被研究得最为广泛，所以通常所说的PI3Ks一般指I型PI3Ks。依据调节亚基和上游调节信号的不同，I型PI3Ks进一步分为两类：IA和IB。IA类PI3Ks由调节亚基p85和催化亚基p110组成，包括PI3Kα,PI3Kβ和PI3Kδ三个亚型。调节亚基p85与各种受体络氨酸激酶结合从而激活催化亚基p110；p110也可以直接与Ras结合而活化。IB仅包含一个亚型：PI3Kγ，由调节亚基p101和催化亚基p110组成。PI3Kγ由G蛋白偶联受体激活。

2、PI3K信号通路、亚型分布及PI3K与疾病的治疗

Akt/蛋白激酶B(PKB)是PI3K下游最重要的信号分子，当接受来自酪氨酸激酶和G蛋白偶联受体的信号后，PI3K的p85调节亚基即被募集到临近质膜的部位，p l10亚基通过与p85亚基结合把底物磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸(PIP2)转化为磷脂酰肌醇-3,4,5-三磷酸肌醇(PIP3)。PI(3,4,5)P3可以和蛋自激酶B(PKB-Akt)的N端PH结构域结合，使Akt从细胞质转移到细胞膜上，并在3-磷酸肌醇依赖性蛋白激酶1(PDK1)的辅助下，通过使Akt蛋白上的苏氨酸磷酸化位点(Thr308，由PDK1激活)和丝氨酸磷酸化位点(Ser 473，由mTORC2激活)磷酸化而使其激活。Akt的一些关键下游位点会促使细胞生长异常，是重要的治疗靶点。Akt被激活后，会抑制GSK3β，从而抑制细胞周期素D1(cyclin D1)的表达，进而引起细胞扩增。活化后的Akt还会通过磷酸化作用抑制BAD、Caspase9、FKHR等，这些都会减缓细胞凋亡。此外，Akt具有直接磷酸化抑制TSC1/2的功能，磷酸化mTORC1来促进蛋白质的合成和细胞生长。而PTEN基因编码的产物可以使PIP3在D3位去磷酸化生成PIP2，从而实现P13K/Akt信号通路的负性调节，抑制细胞增殖和促进细胞凋亡。