[发明专利]一种奥贝胆酸1型的制备方法

说明书

本发明公开了一种奥贝胆酸1型的制备方法，制备过程如下：首先将3α‑羟基‑6α‑乙基‑7‑酮‑5β‑胆烷‑24‑酸或3α‑羟基‑6α‑乙基‑7‑酮‑5β‑胆烷‑24‑酸酯、碱和溶剂的混合物升温至75~105℃，加入还原剂进行反应，TLC跟踪原料反应完全，冷却反应液至30~50℃，加入有机溶剂和水，盐酸调节溶液pH值至3‑5，分液，有机相减压蒸干得无色至浅黄色油状残余物；然后将所得残余物加入水和碱，升温溶解，得溶液；最后将所得溶液，缓慢滴加稀盐酸溶液调节pH值至3‑4，降温，搅拌结晶，过滤，真空干燥得奥贝胆酸1型。

技术领域

本发明涉及化学医药领域，特别是涉及一种奥贝胆酸1型的制备方法。

背景技术

奥贝胆酸(化合物Ⅰ)是由美国英特塞普特医药品公司开发的类法尼醇X受体(FXR)激动剂，用于治疗原发性胆汁性肝硬化和非酒精性脂肪性肝病。结构式如下：

分子式：C₂₆H₄₄O₄ 分子量：420.63

多晶型现象在药物中广泛存在。同一药物的不同晶型在溶解度、熔点、密度、稳定性等方面有显著的差异,从而不同程度地影响药物的稳定性、均一性、生物利用度、疗效和安全性。因此，药物研发中进行全面系统的多晶型筛选，选择最适合开发的晶型，是不可忽视的重要研究内容之一。

专利CN104781272A描述了奥贝胆酸具有结晶奥贝胆酸A型、C型、D型、F型和G型结晶态，以及奥贝胆酸1型非结晶态。研究表明结晶态5种固体形式不适于进一步开发作为药物成分。目前正在开发奥贝胆酸作为呈非晶体固体的的活性药物成分，即奥贝胆酸1型。

专利CN101203526A和专利CN104781272A等公开了奥贝胆酸的制备方法。专利CN104781272A公开了由结晶奥贝胆酸C型转化为奥贝胆酸1型。该方法需要事先制备高纯度结晶奥贝胆酸C型，并且存在试剂成本高，溶剂沸点高，不易回收，操作步骤增加，生产周期延长等缺点，不利于工业化生产。

发明内容

本发明的目的在于为了克服以上现有技术的不足而提供一种奥贝胆酸1型的制备方法。

本发明的技术方案如下：

一种奥贝胆酸1型的制备方法，其特征在于，制备过程如下：

其中R是氢原子、直链或支链的C₁～C₄烷基；

具体步骤为：

(1)还原：将3α-羟基-6α-乙基-7-酮-5β-胆烷-24-酸或3α-羟基-6α-乙基-7-酮-5β-胆烷-24-酸酯、碱和溶剂的混合物升温至75～105℃，加入还原剂进行反应，TLC跟踪原料反应完全，冷却反应液至30～50℃，加入有机溶剂和水，盐酸调节溶液pH值至3-5，分液，有机相减压蒸干得无色至浅黄色油状残余物；

(2)溶解：步骤(1)所得残余物加入水和碱，升温溶解，得溶液；

(3)析晶、干燥：步骤(2)所得溶液，缓慢滴加稀盐酸溶液调节pH值至_3-4，降温，搅拌结晶，过滤，真空干燥得奥贝胆酸1型。

进一步地，步骤(1)中所述碱为氢氧化钠、氢氧化钾、醇钠、醇钾、碳酸钠、碳酸钾或氢氧化铵中的一种；所述碱用量为化合物Ⅱ摩尔量的2～5倍。

进一步地，步骤(1)中所述溶剂为水、C₁～C₄的醇中的一种或几种混合物；所述溶剂用量为化合物Ⅱ质量的6～8倍。

进一步地，步骤(1)中所述还原剂为硼氢化钠、硼氢化钾或氰基硼氢化钠中的一种；所述还原剂用量为化合物Ⅱ摩尔量的1.0～3.0倍。