[发明专利]一种铱催化氢化不对称合成哌嗪衍生物的方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种铱催化氢化吡嗪盐，高收率、高对映选择性的合成手性哌嗪衍生物的方法。

背景技术

手性哌嗪结构广泛存在于天然产物和药物活性分子中(式1)。虽然目前已有多种方法构建手性哌嗪结构，但是这些方法大多从手性氨基酸出发，经历关环、羰基还原等步骤，因此存在原料价格昂贵，合成路线长，步骤繁琐等缺点，而且羰基还原时手性中心易消旋化[(a)Dinsmore,C.J.；Beshore,D.C.Org.Prep.Proced.Int.2002,34,367；(b)Crestey,F.；Witt,M.；Jaroszewski,J.W.；Franzyk,H.J.Org.Chem.2009,74,5652；(c)Maity,P.；B.Org.Lett.2008,10,1473；(d)Kwon,S.H.；Lee,S.M.；Byun,S.M.；Chin,J.；Kim,B.M.Org.Lett.2012,14,3664；(e)Manna,S.K.；Panda,G.RSC Adv.2013,3,18332.]。若能从简单易得的吡嗪出发，经由不对称氢化，可以简洁、快速的合成手性哌嗪化合物，极大的缩短合成路线。

由于吡嗪具有稳定的芳香性和较强的配位能力，吡嗪类化合物的不对称氢化报道很少。1997年，Fuchs等人完成了吡嗪化合物的首例不对称氢化。采用铑-双膦催化剂，他们成功实现了吡嗪-2-羧酸衍生物的不对称氢化，最高只取得78％的ee值，底物也仅限于吡嗪-2-羧酸衍生物[Fuchs,R.European Patent Application EP 803502,1997.]。除了吡嗪的直接不对称氢化，Rossen等人设计了三步反应策略来实现吡嗪的氢化。首先，采用钯碳对底物进行部 分氢化，然后上保护基，得到1,4,5,6-四氢吡嗪-2-羧酸衍生物，最后通过均相铑或钌催化剂实现不对称氢化。虽然能得到很好的对映选择性，但是步骤繁琐，底物范围也局限于吡嗪-2-羧酸衍生物[K.Rossen,S.A.Weissman,J.Sager,R.A.Reamer,D.Askin,R.P.Volante,P.J.Reider.Tetrahedron Lett.1995,36,6419.]。Ito等人也采用类似方法实现了吡嗪-2-羧酸衍生物的不对称氢化。[Kuwano,R.；Ito,Y.J.Org.Chem.1999,64,1232.]。结合以上背景，发展一种对映选择性高、步骤简单、底物适用范围广泛的体系，来实现吡嗪底物的不对称氢化具有重要的研究和应用价值。

最近，我们小组成功的开发了一种烷基盐活化底物策略，该策略成功实现了吡啶和异喹啉衍生物的不对称氢化[(a)Ye,Z.-S.；Chen,M.-W.；Chen,Q.-A.；Shi,L.；Duan,Y.；Zhou,Y.-G.Angew.Chem.,Int.Ed.2012,51,10181；(b)Ye,Z.-S.；Guo,R.-N.；Cai,X.-F.；Chen,M.-W.；Shi,L.；Zhou Y.-G.Angew.Chem.,Int.Ed.2013,52,3685；(c)Huang,W.-X.；Yu,C.-B.；Shi,L.；Zhou,Y.-G.Org.Lett.2014,16,3324.]。我们决定将该策略应用于吡嗪类底物。我们采用均相铱催化剂，通过对溶剂、氢气压力、反应温度以及手性配体的筛选，成功实现了三种不同取代的吡嗪盐的氢化，高收率、高对映选择性得到手性的哌嗪衍生物。该反应速度快、产物分离方便、副反应少，易于放大，为2-取代、3,5-二取代以及2,3-二取代吡嗪衍生物的不对称合成提供了一条简洁的路线。

发明内容

本发明的目的是提供一种铱催化氢化高对映选择性的合成哌嗪衍生物的方法，对于2-取代底物，所用配体为(R,S_p)-^tBu-JosiPhos，溶剂为甲苯和1,4-二氧六环混合(体积比1/1)，温度为-20℃，氢气压力为1200psi所得结果最佳，对映体过量最高可达91％。对于3,5-二取代的底物，所用配体为(R)-SegPhos效果最佳，d.r.>20:1，对映体过量最高可达93％。对于2,3-二取代的底物，所用配体为(R)-MP²-SegPhos效果最佳，d.r.>20:1，对映体过量最高可达96％。

为实现上述目的，本发明的技术方案如下：