[发明专利]一种瑞普拉生水合物晶型及其制备方法和用途

说明书

技术领域

本发明属于药物化学结晶技术领域，具体涉及一种瑞普拉生水合物晶体及其制备方法、药物组合物和用途。

背景技术

瑞普拉生(即盐酸洛氟普啶)的化学通用名为5,6-二甲基-2-(4-氟苯胺基)-4-(1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉)嘧啶盐酸盐。瑞普拉生为酸泵拮抗剂(也可称为可逆性质子泵抑制剂、钾竞争性酸阻滞剂、P-CABs)。与传统的PPI不同，P-CABs是通过竞争性抑制质子泵(即H⁺、K⁺-ATP酶)中的K⁺而起作用，是一种可逆的K⁺拮抗剂，P-CABs具有亲脂性、弱碱性、解离常数高和在低pH值时稳定的特点。由于P-CABs的抑酸效果与质子泵活化情况无关，在临床上可明显减少夜间酸突破的发生。在酸性环境下，P-CABs立刻离子化，离子化形式通过离子型结合抑制H⁺、K⁺-ATP酶，不需要集中于胃壁细胞的微囊、微管以及不需要激活酸即能迅速升高胃内pH值，离解后酶活性恢复。人和动物口服P-CABs后能吸收迅速，达到血浆浓度的峰值。临床和动物试验表明，P-CABs比PPI或H2受体阻滞剂起效更快，升高pH的作用更强。而瑞普拉生对H⁺、K⁺-ATP酶的选择性比Na⁺、K⁺-ATP酶高100倍以上，表明在治疗剂量时P-CABs对其它酶的影响很小，对机体生理功能影响小。

专利WO2014060908公开了一种瑞普拉生无水合物的晶型及其制备方法，将瑞普拉生直接采用有机醇溶剂重结晶获得，其X粉末衍射图谱具有7.4±0.2°，10.3±0.2°，12.3±0.2°，13.3±0.2°，16.3±0.2°，17.0±0.2°，17.7±0.2°，19.7±0.2°，20.8±0.2°，22.2±0.2°，23.4±0.2°，24.3±0.2°，25.7±0.2°，26.1±0.2°，27.1±0.2°的2θ角的衍射峰。该瑞普拉生无水合物晶型的制备方法在有机溶剂中进行，需要浓缩有机溶剂才能析晶，操作相对繁琐；特别是析出的颗粒过细，物料粘性强，易粘附于反应设备和搅拌桨，造成该瑞普拉生晶型药物在单剂量制剂中的含量难以控制，不利于工业化放大生产。

瑞普拉生属于难溶性药物，在水及0.1mol/L盐酸溶液中几乎不溶，导致其在胃肠道中的溶出很低。因此，如何获得稳定性较强，高纯度结晶态的瑞普拉生对保证药品质量至关重要。

现有技术中未见有瑞普拉生水合物晶型及其制备方法等方面的公开或教导。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是提供一种稳定性较强、高纯度结晶态的瑞普拉生水合物及其制备方法。本申请发明人对瑞普拉生的制备和析晶工艺进行了大量研究，令人惊奇地发现，本发明所述制备工艺流程简捷，成本低，收率高，适合于工业化生产；通过分步降温析晶、养晶制备得到的瑞普拉生水合物的晶型稳定，便于贮存和运输。

用于实现上述目的的技术方案如下：

本发明提供一种如下式(I)所示瑞普拉生的水合物晶型，

使用Cu-Ka辐射，所述水合物晶型的X-射线粉末衍射在衍射角2θ为7.7±0.2°，8.1±0.2°，13.9±0.2°，15.4±0.2°，16.2±0.2°，18.4±0.2°，18.9±0.2°，19.6±0.2°，20.1±0.2°，21.1±0.2°，22.8±0.2°，23.5±0.2°，24.6±0.2°，25.3±0.2°，25.5±0.2°，26.2±0.2°，26.9±0.2°，27.3±0.2°，28.1±0.2°，29.0±0.2°，30.1±0.2°，30.8±0.2°，31.6±0.2°，32.1±0.2°，33.2±0.2°，33.8±0.2°处有衍射峰。

根据本发明的具体实施方案，所述水合物晶型的X-射线粉末衍射图基本上如图1所示。

具体地，本文提供的水合物晶型如下式(II)所示：

其中n＝0.5-4，优选n＝0.5、1、1.5或2，更优选n＝0.5、1.5或2；

优选地，所述瑞普拉生水合物晶型的水分的重量百分比为2-10.0％；

优选地，当n＝0.5时，所述水合物晶型的TG图如图4所示；所述水合物晶型的DSC图如图5所示；

优选地，当n＝1.5时，所述水合物晶型的TG图如图2所示；所述水合物晶型的DSC图如图3所示；