[发明专利]一种含有沃诺拉赞的液体制剂

说明书

技术领域

本发明涉及医药领域，具体的说，涉及多种含有沃诺拉赞的液体制剂的制 备方法，并考察其稳定性。

技术背景

富马酸沃诺拉赞是由日本武田公司(Takeda)研制的一种钾离子竞争性酸 阻滞剂(P-CAB)，体外活性实验表明该化合物抑制质子泵的能力是兰索拉唑的 400倍,其相对于Na+,K+-ATPase的选择性在500倍以上。在培养的兔胃腺组织 中,TAK-438比兰索拉唑显示出更高的富集率和更慢的清除率,这使其在体内拥有 更强的效能和更持久的抑酸作用。

富马酸沃诺拉赞具有优异的胃酸分泌抑制作用(特别是质子泵抑制作用)。 其与常规的质子泵抑制剂(如奥美拉唑、兰索拉唑等与H+/K+-ATP酶的半胱氨 酸残基形成共价键并不可逆地抑制酶活性)不同，富马酸沃诺拉赞以可逆的抑制 质子泵(H+/K+-APT酶)活性，以K+拮抗剂抑制方式抑制胃酸分泌，所以其有 时称作钾竞争性胃酸阻滞剂：P-CAB或者胃酸泵拮抗剂(ACPA或APA))， 所以其在临床上可提供有效的药物组合物，用于预防和/或治疗消化性溃疡(例 如，胃溃疡，术后应激性(postoperativestress)引起的胃溃疡，十二指肠溃疡， 吻合口溃疡(anastomoticulcer)，非甾体抗炎剂引起的溃疡，术后应激性引起的 溃疡等)；佐-埃综合症；胃炎；糜烂性食管炎；反流性食管炎如糜烂性反流性 食管炎等；症状性胃食管反流疾病(症状性GERD)如非糜烂性的反流疾病 (non-erosiverefluxdisease)或无食管炎的胃食管反流疾病等；功能性消化不良； 胃癌(包括与归因于白介素-1的基因多态性促进的白介素-1β产生有关的胃癌)； 胃MALT淋巴瘤；胃酸过多症；或者由于消化性溃疡的上消化道出血，急性应 激性溃疡，出血性胃炎或侵入性应激反应(如各自均需要加强治疗的大手术要求 的术后集中管理引起的应激反应，脑血管疾病、头部创伤、多器官衰竭和大面积 烧伤)的抑制剂等。而且，富马酸沃诺拉赞可用于预防和/或治疗气道病症、哮 喘等，麻醉前给药，幽门螺旋杆菌的根除或辅助根除等。由于富马酸沃诺拉赞具 有低毒性而且水溶解性、体内动力学和功效表达优异，所以其可用于作药物组合 物。

由于日本武田公司研制并上市的富马酸沃诺拉赞片为常规的经口服给药，药 效的迅速性不如注射剂明显，在应对一些急性病症时，例如术后应激性引起的胃 溃疡、十二指肠溃疡、吻合口溃疡，口服用药无法达到良好的效果。故开发沃诺 拉赞注射给药途径的剂型具有良好的临床指导意义及市场前景。

发明内容

本发明旨在提供一种稳定的含有沃诺拉赞的液体制剂，所述液体制剂中除 活性成分沃诺拉赞外，还应包括pH调节剂、金属离子络合剂以及无机盐。

本发明通过考察不同处方及工艺制备出的沃诺拉赞液体制剂，以确定相对 稳定的液体制剂产品。

本发明保护的沃诺拉赞原料药，包括其与无机酸或有机酸产生的盐及其溶 剂或水合物。本发明所使用的沃诺拉赞盐为富马酸沃诺拉赞盐。

本发明提供的制剂为液体制剂，其中包括但不限于注射剂。

本发明所提供的液体制剂工艺为液体制剂常用工艺。

本发明所提供液体制剂稳定性研究主要分为五个方面，第一个方面为抗金 属离子络合-pH考察；第二个方面抗金属离子络合-EDTA-Na用量考察。第三个方 面稳定剂-无机盐用量考察。第四个方面灭菌参数的选择。第五个方面灭菌参数 的选择。

在抗金属离子络合研究中，发现质子泵抑制剂在配伍时曾出现金属离子络 合的现象，例如兰索拉唑粉针在静脉滴注使用时应配有孔径为1.2μm的过滤器， 以便去除输液过程中可能产生的沉淀物。发生沉淀的情况，分析是受输液不同质 量水平的影响，药物的主成分与输液(0.9％氯化钠注射液和5％葡萄糖注射液)中 的一些金属离子发生络合反应，产生沉淀物析出，导致出现临床不良反应。

本发明在设计该产品的处方工艺时，为解决国内生产企业在此方面存在问 题，在大量试验筛选的基础上，选择富马酸沃诺拉赞与EDTA-2Na组合使用， 二者比例为3∶0.01～0.5；优选为3∶0.05～0.3；更优选为3∶0.2，不 仅产品自身的不溶性微粒得到很好提高和控制，同时，也有效的防止了在静滴过 程中兰索拉唑与输液(0.9％氯化钠注射液和5％葡萄糖注射液)中的金属离子发 生络合反应，避免产生沉淀析出，从而解决了本品在此方面的临床用药安全性问 题。