[发明专利]一种超长效奋乃静缓释微球注射剂的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及药物制剂领域，特别是一种超长效奋乃静缓释微球注射剂的制 备方法。

背景技术

奋乃静为吩噻嗪类的哌嗪衍生物。为白色或淡黄色结晶性粉末，几乎不溶 于水，溶于稀盐酸。对光敏感，易被氧化。药理作用与氯丙嗪相似，但其抗精 神病作用、镇吐作用较强，而镇静作用较弱。毒性较低。对幻觉、妄想、焦虑、 紧张、激动等症状有效；对多巴胺受体的作用与氯丙嗪相同，其锥体外系不良 反应较明显；对去甲肾上腺素受体影响较小，故对血压影响不大。肌内注射本 品治疗急性精神病时10分钟起效，1-2小时达最大效应，作用可持续6小时。 口服吸收慢而不规则，生物利用度为20％，达峰时间为4-8小时。主要在肝脏代 谢，在肝脏中有明显的首关效应并存在肠肝循环。临床上主要用于：①用于治 疗偏执性精神病、反应性精神病、症状性精神疾病，单纯型及慢性精神分裂症。 ②也用于治疗恶心、呕吐、呃逆等症，神经症具有焦虑紧张症状者，亦可用小 剂量配合其他药物治疗。

微球是近年来发展的新药物剂型，将药物分散或包埋在高分子材料中形成 微米级的球状实体。即可通过调节和控制药物的释放速度实现长效的目的，同 时又能保护药物，特别是蛋白质、多肽类药物免遭破坏，掩盖药物的不良口味， 减少给药次数和药物刺激，降低毒性和副作用，提高疗效。此外，微球还与某 些细胞组织有特殊亲和性,能被器官组织的网状内皮系统所内吞或被细胞融合， 集中于靶区逐步扩散释出药物或被溶酶体中的酶降解而释出药物。微球是一类 极具开发潜力的新型药物载体，但是目前仍存在很多问题，如药物包封率及载 药量低；由于微球形状和体内生物降解等造成的药物非零级释放等。

发明内容

本发明的目的在于提供一种超长效奋乃静缓释微球注射剂的制备方法，以 解决现有的缓释制剂难以达到超长效的问题。

为实现上述技术目的，达到上述技术效果，本发明公开了一种超长效奋乃 静缓释微球注射剂的制备方法，制备方法包括了以下步骤：

步骤1：将奋乃静和酸酐类试剂溶于溶剂中，在碱性条件下，生成中间体A 羧基奋乃近；

步骤2：将所得中间体A与酰卤化试剂反应生成中间体B酰卤奋乃静；

步骤3：将中间体B与缓释材料通过化学反应以酯键结合制备中间体C奋乃 静高分子复合物；

步骤4：将中间体C制备成注射用微球制剂。

其中，步骤1中酸酐类试剂为丁二酸酐、马来酸酐中的一种或其混合物； 溶剂为丙酮、三氯甲烷、二氯甲烷中的一种或其中几种的混合物；碱源为三乙 胺、吡啶、甲胺、脲、乙胺、乙醇胺、乙二胺、二甲胺、三甲胺、丙胺、异丙 胺、1，3-丙二胺、三丙胺、三乙醇胺、丁胺、异丁胺、叔丁胺、己胺、辛胺、 苯胺、苄胺、环己胺、六亚甲基四胺、2-氯酚、3-氯酚、4-氯酚、邻氨基苯酚、 间氨基苯酚、对氨基苯酚、邻甲苯胺、间甲苯胺中的一种或其中几种的混合物； 奋乃静、酸酐、碱摩尔比为1：1：1到1：5：3；步骤1中反应温度为30℃-90℃。

其中，步骤2中酰卤化试剂为氯化亚砜、三氯化磷、五氯化磷、草酰氯、 光气、双光气、三光气、氯乙酰氯中的一种或其中几种的混合物；步骤1中反 应温度为20℃-100℃。

其中，步骤3中缓释材料为高分子缓释材料，为低级脂肪族聚酯、聚乙二 醇、聚己内酯、聚酸酐、聚原酸酯、天然蛋白质、合成多肽、聚羟基丁酸、明 胶、壳聚糖中的一种或其中几种的混合物，步骤3中反应温度为35℃-80℃。

其中，步骤4中微球制剂可采用乳化溶剂挥发法、冷冻干燥或喷雾干燥制 备。

本发明具有以下有益效果：

1.本发明本发明通过超长效缓释，减少给药次数，降低药物毒性，提高患者用 药顺应性的奋乃静缓释制剂。通过将药物与缓释材料以酯键结合，降低药物突 释，降低血药浓度的波动，减少药物不良反应的发生频率。

附图说明

图1为本发明的流程示意图。

图2为本发明实施例10的药物体内累积释放图。

图3为本发明实施例11的药物累积释放图。

具体实施方式

为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合附图及实 施例，对本发明进行进一步详细说明。

实施例1