[发明专利]吲哚[1,2‑a]嘧啶[4,5‑b]喹啉‑7,13‑二酮类化合物、制备方法及其药物用途

说明书

技术领域

本发明属于医药化合物技术领域，具体涉及吲哚[1,2-a]嘧啶[4,5-b]喹啉-7,13-二酮类化合物、制备方法及其药物用途。

背景技术

天然产物骨架的复杂性和丰富的官能团赋予天然类化合物独有的生物活性。因此，从天然产物中寻找新药或先导化合物的研究是当前国内外创制新药的重要研究方向和非常活跃的研究领域。喹唑啉和喹啉类生物碱是众多类型生物碱中的一大类，一些经典的化合物，例如骆驼宁碱A，喜树碱，吴茱萸次碱，色胺酮等都归属于喹唑啉(喹啉)类生物碱。这类化合物在药物研发和临床应用方面都具有重要的研究价值。

天然产物作为先导化合物对于药物研发具有重要意义，这使得分离得到的新天然产物和天然产物结构修饰成为热点。然而随着天然产物的开发越来越广泛和深入，从天然产物分离得到新的骨架类化合物越来越不容易。但是，基于天然产物结构进行新的骨架合成有可能会创造出活性更好的先导化合物或者药物，成为创新药物的来源之一。

发明内容

为克服上述现有技术的不足，本发明的目的在于提供吲哚[1,2-a]嘧啶[4,5-b]喹啉-7,13-二酮类化合物、制备方法及其药物用途，具有原料廉价易得，反应条件温和，产率高，操作简单；所合成的衍生物具有较好的抑制肿瘤细胞系和抗菌活性；还具有治疗肿瘤及杀菌的特点。

为实现上述目的，本发明采用的技术方案是：吲哚[1,2-a]嘧啶[4,5-b]喹啉-7,13-二酮类化合物，具有如式Ⅰ中所示的结构式：

式Ⅰ中，R为8-10位上n(n＝0-3)个各自独立的取代基，CH₃，F，Cl，Br，NO₂；R₂为1-4位上n个各自独立的取代基，n＝0-3，CH₃，F，Cl，Br，NO₂；R₁为氧原子，-NNH2，-NOH基团。

所述的吲哚[1,2-a]嘧啶[4,5-b]喹啉-7,13-二酮类化合物的制备方法，包括以下步骤：

步骤1，100ml烧瓶中加入2-氨基喹啉-3-甲酸衍生物(式Ⅱ)和溶剂，滴加二氯亚砜，搅拌加热反应温度为30～100℃，反应时间0.5～10h，反应结束直接减压除去多余的二氯亚砜和溶剂，再向烧瓶中加入吲哚醌衍生物(式Ⅲ)和溶剂在5～150℃下反应0.5～10h，反应温度为溶剂的沸点，式Ⅱ所示的化合物和式Ⅲ所示的化合物的物质的量之比为1:1～10，反应结束后冷却过滤，滤饼用甲醇洗剂，得到黄色固体，即为吲哚[1,2-a]嘧啶[4,5-b]喹啉-7,13-二酮类化合物，即式Ⅰ所示化合物，R为CH₃或F或Cl,或Br或NO₂。

步骤2，50ml烧瓶中加入吲哚[1,2-a]嘧啶[4,5-b]喹啉-7,13-二酮类化合物和溶剂，然后加入盐酸羟胺或者水合肼以及催化量的乙酸，式Ⅰ所示化合物与盐酸羟胺或水合肼的物质的量比为1:1～10，在10～100℃下反应，反应1～5h后冷却，过滤，滤饼用甲醇洗，得浅黄色固体，干燥后得到结构式为式Ⅰ的化合物，R₁为NOH或NNH₂。

吲哚[1,2-a]嘧啶[4,5-b]喹啉-7,13-二酮类化合物，具体结构式如下：

当R＝H，R1＝O，R2＝H时，所述式Ⅰ中的化合物为式1所示的衍生物；

当R＝9-F，R1＝O，R2＝H时，所述的式Ⅰ中的化合物为式2所示的衍生物；

当R＝9-Cl，R1＝O，R2＝H时，所述式Ⅰ中的化合物为式3所示的衍生物；

当R＝9-Br，R1＝O，R2＝H时，所述式Ⅰ中的化合物为式4所示的衍生物；

当R＝9-CH3，R1＝O，R2＝H时，所述式Ⅰ中的化合物为式5所示的衍生物；

当R＝8-Cl,9-CH3，R1＝O，R2＝H时，所述式Ⅰ中的化合物为式6所示的衍生物；

当R＝8,9-Cl，R1＝O，R2＝H时，所述式Ⅰ中的化合物为式7a所示的衍生物；当R＝9,10-Cl，R1＝O，R2＝H时，所述式Ⅰ中的化合物为式7b所示的衍生物；

当R＝8-Cl-9-F，R1＝O，R2＝H时，所述式Ⅰ中的化合物为式8a所示的衍生物；当R＝9-F-10-Cl，R1＝O，R2＝H时，所述式Ⅰ中的化合物为式8b所示的衍生物8b；