[发明专利]一种具有抗肿瘤作用的化合物及其制备方法和应用

说明书

技术领域

本发明涉及一种化合物及其制备方法和应用，具体涉及一种具有抗肿瘤作用性的化合物及其制备方法和应用。

背景技术

当前临床上癌症的治疗往往出现“癌死人亡”的悲剧，尤其是肝癌、结肠癌等多类恶性癌变目前尚未特效药物，究其原因是目前化疗是癌症的主要方式之一，一线化疗药物在杀伤癌细胞的同时往往对正常机体造成严重的毒副作用，例如：肾毒性、肝毒性、神经毒性等等。对于获得高效、低毒、选择性强的抗癌药物是药学工作者孜孜以求的目标，可喜的是国内外最新研究发现细胞毒选择性强的化合物具有良好的成药性，符合当代精准医学的发展趋势(Cancer Cell,2015,28,240–252；Int.J.Mol.Sci.2015,16(7),16401-16413)。

本发明以具有抗肿瘤、抗肝病生物活性的白桦脂酸(BA)及天然药物川芎嗪(TMP)为起始原料，进行化学拼合合成本发明化合物。对该类化合物的活性评价主要围绕抗肿瘤(尤其肝癌、肠癌等)方面展开，分别测试了类似物对5种癌症细胞系(HepG-2、HT-29、Hela、BGC-823、A549)及非癌细胞系(人肝正常细胞L02)的细胞毒活性。

发明内容

本发明的第一个目的在于提供具有式1结构的化合物及其制备方法。

本发明的第二个目的在于提供式1化合物在制备抗肿瘤药物中的应用。

本发明的第三个目的在于提供一种具有抗肿瘤作用的药物组合物。

本发明的目的是通过如下技术方案实现的：

具有式1结构的化合物或其药学上可接受的盐，

进一步，所述化合物可加入制剂领域常规辅料制成片剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂、口服液、注射剂等常规剂型。

本发明所述化合物的制备方法包括如下步骤：

步骤1，将白桦脂酸溶解于有机溶剂中，与2-氯代甲基-3,5,6-三甲基吡嗪在碱性条件下生成中间体化合物川芎嗪-白桦脂酸酯(中间体化合物TBA)；

步骤2，中间体化合物TBA在催化剂的作用下与肌氨酸发生反应生成化合物LQC-C。

进一步，上述反应在-20℃至250℃下进行；所述有机溶剂是含有1-20个碳原子的醚、醇、烷烃、芳香烃、酮、卤代烷、酰胺、腈、酯或者它们各种比例的混合物；所用碱为三乙胺或碳酸钾；所述催化剂为1-羟基苯并三唑(HOBT)、1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亚胺盐酸盐(EDCI)、1,3-二环己基碳二亚胺(DCC)或4-二甲氨基吡啶(DMAP)。

进一步，上述制备方法中，原料与氯代川芎嗪的摩尔比为1:0.1～1:10；原料与碱的摩尔比为1:0.1～1:10；中间体与肌氨酸的摩尔比为1:0.1～1:10；中间体与催化剂的摩尔比为1:0.1～1:10。

本发明反应路线为：

反应条件和试剂:(a)AcOH,30％H2O2,reflux,90℃,6h；(b)Ac2O,reflux,105℃,2h；(c)THF:MeOH:H2O＝3:1:1,NaOH,1h；(d),THF,Tscl,TEA,DMAP,12h.；(e)DMF,dry K2CO3,60℃,12h.(f)BOC-Sarcosine,EDCI,DMAP,DCM,25℃,12h；(g)HCl(g)in EA,0℃,1h.

本发明还提供式1化合物或其药学上可接受的盐在制备抗肿瘤药物中的应用。

进一步，所述肿瘤为肝癌、肺癌、结肠癌、宫颈癌和胃癌细胞系。

本发明还提供一种药物组合物，该组合物包含以治疗有效量存在的式1化合物或其药学可接受的盐与至少一种药学可接受的赋形剂的混合物。

进一步，所述组合物还包含至少一种常规抗癌药。

更进一步，所述抗癌药选自环磷酰胺、5-氟尿嘧啶、紫杉醇、阿霉素、依托泊苷、伊立替康、奥沙利铂、顺铂或健择。

本发明还提供治疗癌症的方法，包括给予患者给药有效量的式1化合物或其药学上可接受的盐。