[发明专利]熔融法制备左旋奥拉西坦晶型II的方法

说明书

技术领域

本发明涉及左旋奥拉西坦，具体涉及一种制备左旋奥拉西坦晶型II的方法。

背景技术

奥拉西坦(Oxiracetam)为新一代脑代谢改善药，吡咯烷酮类(环GABOB)衍生物，吡拉西坦类似物，可促进磷酰胆碱和邻酰乙醇胺合成，促进脑代谢，通过血脑屏障对特异性中枢神经通路有刺激作用，改善智力和记忆。对脑血管病、脑损伤、脑瘤(术后)、颅内感染、痴呆、脑变性疾病等具有良好疗效。适用于轻中度血管性痴呆、老年性痴呆以及脑外伤等症引起的记忆与智能障碍。奥拉西坦由意大利史克比切姆公司于1974年首次合成，1987年上市，对记忆尤其是思维的集中比吡拉西坦更好，且毒性较小，研究表明其左旋体的疗效更好，左旋奥拉西坦结构如下：

为有效将左旋奥拉西坦开发成药品，需要一种具有易于制造并且可接受的化学和物理稳定性的固态形式，以促进其加工与流通储存。对于增强化合物的纯度和稳定性而言，结晶固体形态一般优于非晶型形态。目前，制备左旋奥拉西坦晶型的方法是先将左旋奥拉西坦溶于溶剂，再提取；比如CN102249975A公开了一种左旋奥拉西坦晶型I的制备方法，以丙酮和水为溶剂，缓慢析出晶体；又如CN102558013A公开了一种左旋奥拉西坦晶型II及其制备方法，左旋奥拉西坦经过冰水顶洗过后结晶得到晶型II；再如CN103553997A公开了使用正丙醇为溶剂，再提取制得晶型III。上述方法各自存在不少缺点和不足，如操作繁琐，容易形成混合晶型，有机溶剂用量大，不经济环保，且生产成本较高，而且这些方法收率都偏低。

发明内容

本发明的目的是提供一种左旋奥拉西坦晶型II的制备方法，该方法制备工艺简单，所需时间短，制得的产品纯度高。

本发明所采取的技术方案为：

一种左旋奥拉西坦晶型II的制备方法，包括如下步骤：左旋奥拉西坦在135～180℃加热熔融，充N₂保护，然后快速冷却至-25～-15℃，静置直至析晶。

上述快速冷却的方式优选液氮冷却或低温冷却槽。

本发明制备得到的左旋奥拉西坦晶型II在衍射角度2θ为10.669、13.25、13.847、14.198、16.729、17.934、18.746、18.816、20.273、20.413、21.431、21.617、21.663、23.38、24.324、24.415、26.069、26.107、27.901、28.621、28.925、29.449、29.484、31.702、36.516、37.685、39.721度处有衍射峰，与CN102558013A披露的晶型一致。

在熔融制备左旋奥拉西坦晶型II的过程中，发明人发现，熔融温度控制不好可能会导致混合晶型，冷却方式与温度控制不好也可能出现混合晶型，甚至出现难以制得晶型的结果。同时，原料的纯度对左旋奥拉西坦晶型II的制备也有一定的影响。

优选的，先采用以下路线制得高纯度左旋奥拉西坦，然后通过熔融的方式制得左旋奥拉西坦晶型II。

一种左旋奥拉西坦晶型II的制备方法，先制得左旋奥拉西坦，然后用熔融法培养晶型II，其特征在于，制备左旋奥拉西坦的路线为：

采用以下步骤：

1)、先用甲醇将S-4-氯-3-羟基丁酸乙酯溶解，然后在40～60℃下加入叠氮化钠反应4～6小时得到中间体I，其中S-4-氯-3-羟基丁酸乙酯与叠氮化钠摩尔比为1：1～2；

2)用DMSO将中间体I溶解，以金属钯为催化剂与氢气进行还原反应得到中间体II，反应温度为40～50℃，反应时间为6～8小时；

3)用DMSO将中间体II溶解，碳酸钾为催化剂，与溴乙酸叔丁酯反应6～8小时，反应温度为40～60℃；所述中间体II与溴乙酸叔丁酯的摩尔比为：1:1～2，中间体II与所述碳酸钾的摩尔比为：1:2～3；

4)用叔丁醇将中间体Ⅲ溶解，在80～100℃条件下进行关环反应得到中间体IV，反应时间为7～9小时；

5)将中间体IV与氨水在20～30℃下反应10～15小时，得到左旋奥拉西坦粗品，所述中间体IV：氨的摩尔比为中间体IV：氨＝1：12～15，以氨气甲醇溶液中的氨计，所述氨水的浓度为25-28％；

6)将左旋奥拉西坦粗品加热溶解于水中，活性炭脱色，过滤除去活性炭，减压浓缩除水，当剩余水量为加入产物重量2～3倍时停止浓缩，0～5℃低温冷却结晶，获得左旋奥拉西坦；