[发明专利]吡咯[4;3;2-de]喹啉-2(1H)-酮类BRD4蛋白抑制剂的制备方法及其用途

说明书

本发明涉及药物化学领域，具体涉及吡咯[4，3，2‑de]喹啉‑2(1H)‑酮类衍生物、它们的制备方法、含有这些化合物的药用组合物以及它们的医疗用途，特别是作为BRD4蛋白抑制剂的抗肿瘤用途。

技术领域

本发明涉及药物化学领域，具体涉及吡咯[4，3，2-de]喹啉-2(1H)-酮类衍生物、它们的制备方法、含有这些化合物的药用组合物以及它们的医疗用途，特别是作为BRD4蛋白抑制剂的用途。

背景技术

近年来，肿瘤成为全球范围内导致人类死亡的主要原因之一。肿瘤普遍具有总体治愈率低且复发率高等特点，因此预防、治疗以及抑制肿瘤复发具有重要的科研价值，实现肿瘤的预防和治愈具有相当的紧迫性和挑战性。

表观遗传调控的异常是导致肿瘤发生的重要因素之一。最新研究发现，BRD4蛋白介导的表观遗传异常与癌基因的过表达密切相关，并与癌细胞的生长增殖关系密切。BRD4是Bromo and extra C-terminal domain(BET)蛋白家族的一员，由于在抗肿瘤方面的潜在价值，引起了各大制药公司和科研机构的极大关注。BET蛋白也称为表观遗传识别蛋白，可以识别细胞组蛋白中的表观遗传学信息变化，并传递激发细胞分裂等的信号。以白血病为例，血细胞内BET蛋白的基因突变会干扰这种信号传输，导致病变细胞不受控制地分裂，从而损害人体的组织器官。BRD3/BRD4的Bromodomain编码区与NUT(睾丸中的核蛋白)基因染色质易位形成BRD-NUT融合型原癌基因是中线癌的发病机理所在，也是目前BRD4蛋白参与肿瘤发病过程的直接证据。同时研究也发现，在造血系统性癌症包括AML，Burkitt淋巴瘤，多发性骨髓瘤以及B细胞急性淋巴性白血病的模型中，通过干扰BRD4在MYC位点上的结合而直接将MYC沉默。由于已知各种MYC的异构体是细胞增殖和存活的重要调节因子，而且MYC是在许多癌症中过量表达的一个可能的癌基因，因此Bromodomain拮抗性也首次为针对MYC驱动的肿瘤生成提供了一个作用机会。这些研究结果说明BRD4与多种肿瘤存在密切联系，尤其在一些至今难以治愈或者尚无有效治疗手段的肿瘤中具有重要作用，其与肿瘤关系的研究为肿瘤治疗提供了新的策略。通过作用于BRD4蛋白Bromodomain结构域的小分子化合物，干扰Bromodomain结构域与乙酰化赖氨酸的特异性结合，影响肿瘤细胞内的转录调节和其它细胞过程，可以实现对肿瘤的靶向治疗。因此，BRD4蛋白是一个非常有前景的表观遗传新靶点，而作用于BRD4蛋白Bromodomain结构域的小分子抑制剂在肿瘤研究中也有着广阔的应用前景，而且有可能从中开发出新型抗肿瘤药物。

已报道的BRD4蛋白的选择性抑制剂JQ1和IBET151，其晶体复合物表明此类小分子抑制剂正是结合在Bromodomain结构域的乙酰化赖氨酸识别口袋中，从而阻断了Bromodomain结构域介导的乙酰化调控，这些抑制剂在几种癌症中的治疗作用已经得到了证实。目前，BRD4蛋白的小分子抑制剂结构类型少且选择性还不够突出，限制了人们对含Bromodomain结构域蛋白的生物功能及其在抗肿瘤潜力方面开展深入的研究。此外，现有BRD4蛋白抑制剂作用效果尚待提高、机制有待进一步阐明。因此，寻找高效、高选择性的新型小分子BRD4蛋白抑制剂是表观遗传抗肿瘤研究的一个热点。

发明内容

本发明通过研究BRD4蛋白的晶体结构模型，设计并合成了一系列含有吡咯[4，3，2-de]喹啉-2(1H)-酮母核的全新结构的化合物，药理试验结果表明：本发明的化合物具有良好的BRD4蛋白抑制活性。

本发明的技术方案如下：

1、通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐：

其中，式(I)所示的化合物中：

R¹表示氢、烷基；