[发明专利]一类新型IDO抑制剂、制备方法、药物组合物及其用途

说明书

技术领域

本发明涉及药物化学领域，尤其涉及一类可调节或抑制吲哚胺2,3-双加氧酶(IDO)酶活性的化合物及其制备方法和用途。

背景技术

吲哚胺2,3-双加氧酶(Indoleamine 2,3-dioxygenase，IDO)是细胞内一种含亚铁血红素单体蛋白，于1967年首次在兔的肠道中被发现。在体内外，IDO在超氧阴离子(O^-2)作为辅助因子的作用下，通过酶解吡咯环代谢吲哚胺的衍生物，如色氨酸、色胺、5-甲基色氨酸、5-羟色胺等。它是肝脏以外惟一可催化L-色氨酸分子沿犬尿酸途径进行分解代谢的限速酶，可以将色氨酸分解为L-犬尿氨酸、吡啶甲酸和喹啉酸等多种代谢物。

L-色氨酸作为人体内维持细胞活化和增殖所必需的氨基酸，也是构成蛋白质不可缺少的成分，它的缺乏会导致一些重要细胞的功能异常。哺乳动物体内催化色氨酸分解代谢的限速酶主要有两种：色氨酸2,3-双加氧酶(TDO)和IDO，前者主要存在于肝脏中，尚未发现其与免疫系统有密切的联系，而IDO广泛分布于除肝脏以外的其他组织中，特别是粘膜组织表面(如胎盘、肺和小肠)、胸腺髓质和次级淋巴器官T细胞区、胃肠道粘膜、附睾、胎盘及跟前房等成纤维细胞、上皮细胞、巨噬细胞、树突状细胞(Dendritic cells，DC)、小胶质细胞，而在脾脏、淋巴结和胸腺皮质的表达较低。IDO在正常状态下呈低水平表达，但在某些特殊或病理状态下，如妊娠、慢性感染、器官移植和肿瘤疾病等，表达会明显增强，参与介导局部的免疫抑制。

肿瘤细胞可以表达丰富的肿瘤特异性抗原或肿瘤相关抗原，这些抗原可以引发体内的抗肿瘤免疫反应，而人体内也具有对这些抗原有高度敏感性的T细胞，尽管这样，肿瘤细胞仍常常在人体内发生、发展甚至远处转移，这种现象产生的一个主要原因是肿瘤利用多种机制逃避了免疫反应，即产生了免疫耐受。免疫耐受的产生后，现有的抗肿瘤药物对肿瘤不再具有治疗作用。肿瘤免疫耐受是病人最终死亡的最重要因素，因而肿瘤的免疫治疗已成为抗肿瘤治疗的主要策略和发展方向。

现有研究表明肿瘤细胞通过增加IDO的表达来抑制抗原特异性T细胞的增生，从而逃避机体的免疫攻击。因而，IDO在肿瘤免疫逃逸/耐受中起着重要作用。IDO过度表达，会导致局部色氨酸的耗竭；而色氨酸的耗竭，又会导致对色氨酸高度敏感、且在人体免疫系统中执行重要功能的T细胞死亡。用不含色氨酸的培养基培养模拟体内色氨酸缺乏环境，发现小鼠初始T细胞经刺激活化后能表达早期细胞激活信号(CD25和CD69)，但不能表达晚期细胞激活信号(CD71、周期素D3和细胞周期素依赖性蛋白激酶4)，T细胞停止在G1期中期，最终不能分化为细胞毒性效应T细胞。此外，IDO可以诱导在肿瘤细胞免疫中发挥主要作用的Thl细胞的凋亡，因此，肿瘤细胞可以通过表达IDO来阻断T细胞周期进展以及诱导Thl细胞凋亡、最终诱导抗原特异性的T细胞免疫耐受。以转染了IDO的细胞系或高表达IDO的转基因小鼠分别进行体外和体内试验，结果显示与IDO转染细胞共培养的T细胞并不增殖，但可以表达活化标志，以转染IDO基因的肿瘤细胞接种小鼠后，其同种T细胞反应能力显著降低。IDO表达增加后，其结果会消耗局部色氨酸以及产生犬尿氨酸等代谢产物。Brandacher等研究了140例结直肠癌患者肿瘤细胞中IDO表达和肿瘤局部浸润性T淋巴细胞的情况，发现肿瘤细胞通过消耗局部色氨酸和产生代谢产物诱导局部免疫耐受，同时肿瘤局部浸润性T淋巴细胞明显减少。体外研究发现，除了犬尿氨酸，中间代谢产物色氨酸的代谢产物3-羟基邻氨苯甲酸和喹啉酸在体外可以诱导小鼠胸腺细胞和T淋巴细胞凋亡。

因而，IDO成为肿瘤免疫治疗的重要靶点。通过抑制IDO，可以恢复/解放人体的免疫系统，从而识别、清除外来的入侵者，如肿瘤细胞、病毒等。目前，已有IDO抑制剂进入临床研究(如INCB24360处于II期临床)。同时现有的IDO抑制剂均是小分子口服药物，与同属于肿瘤免疫治疗策略的PD-1/PD-L1抑制剂相比，IDO抑制剂具有总体有效性更高、给药方便、价位较低等特点。基于此，IDO成为继PD-1/PD-L1后肿瘤免疫治疗的重要靶点。所以，基于IDO靶点开发新型的小分子抗肿瘤免疫治疗药物，这对于解决肿瘤的免疫耐受问题具有非常重要的现实意义。

发明内容

发明旨在提供一类对IDO酶具有调节/抑制作用的高活性、新型化合物。

本发明的第二个目的，是提供一种此类化合物的其制备方法。

本发明的第三个目的，是提供一种含有所述化合物的药物组合物。