[发明专利]D‑(‑)‑对羟基苯甘氨酸晶型及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种D-(-)-对羟基苯甘氨酸晶型及其制备方法，属于结晶技术领域。

背景技术

D-(-)-对羟基苯甘氨酸(D-(-)-4-hydroxyphenylglycine)简称D-HPG，分子式为C₈H₉NO₃，分子量为167.16，比旋度为-156°(C＝1,1N HCl)，其化学结构如式1所示。

D-(-)-对羟基苯甘氨酸是用于制备半合成抗生素的重要中间体，用于阿莫西林、头孢氨苄、头孢羟氨苄、头孢哌酮等广谱抗生素的生产中，其中，阿莫西林是我国原料药年消耗量过万吨的品种。国际上生产D-(-)-对羟基苯甘氨酸的企业主要分布于荷兰、西班牙、日本、瑞典和韩国，目前，我国生产的D-(-)-对羟基苯甘氨酸及其与氢氧化钾反应得到的邓钾盐占据全球60％的市场份额，预计几年后将提高至占据全球80％以上的份额。

由于不同药物制备工艺的特殊性，市场对D-(-)-对羟基苯甘氨酸规格种类的要求也越来越呈现多样化的特点。目前，市场上供应的D-(-)-对羟基苯甘氨酸的常见规格为直径约为1mm的粒状产品，而一些产品的生产工艺条件要求使用120目细小颗粒，这就需要将较大颗粒的产品进行粉碎加工后再运输销售。

当采用工业常规的气流粉碎机对大颗粒的D-(-)-对羟基苯甘氨酸进行粉碎加工为120目的细小颗粒后，贮存和运输过程中，D-(-)-对羟基苯甘氨酸细小颗粒常出现不同程度的聚集结块的问题，难以应用于下一步的生产，给D-(-)-对羟基苯甘氨酸的供货企业带来严重的经济损失和技术困扰。

围绕这一问题，我们考察了可能引起D-(-)-对羟基苯甘氨酸聚集结块的多种因素，发现其聚集结块的核心问题在于气流粉碎过程中，发生了D-(-)-对羟基苯甘氨酸的转晶型现象。

目前，有关D-(-)-对羟基苯甘氨酸的晶型研究，仅出现在三篇文献中(①李甜，北京化工大学硕士学位论文，2011；②韩强，中山大学硕士学位论文，2005；③Nikoletta B.J Chem Crystallogr,2009,39:539-543)，经过对比分析，这三篇文献所报道的晶型具有完全一致的X-射线粉末衍射特征峰，其中，文献③还公布了其单晶X-射线衍射为单斜晶系P2₁，我们将其定义为A晶型。采用与文献相同的蒸发结晶法，我们也获得了相同的A晶型，其单晶数据与文献③一致，X-射线粉末衍射也与文献①至③一致，在衍射角2θ＝10.2±0.1，10.5±0.1，13.9±0.1，14.2±0.1，19.9±0.1，20.1±0.1，20.5±0.1，20.8±0.1，21.5±0.1，21.9±0.1，22.9±0.1，26.0±0.1，26.7±0.1，28.2±0.1，31.2±0.1，32.7±0.1，36.6±0.1，42.8±0.1，43.1±0.1，45.1±0.1，46.4±0.1度处有特征峰，熔点峰值为240±2℃，呈颗粒型。图1至图4为A晶型的相关图谱。

采用TGA-DSC法，粉末衍射法和扫描电镜法，我们分析了D-(-)-对羟基苯甘氨酸粉碎前的颗粒、气流粉碎后未出现聚集结块的样品、结块的样品，发现D-(-)-对羟基苯甘氨酸在气流粉碎过程中，部分A晶型转化为另一个新的晶型，该晶型未有文献报道，我们定义为B晶型。图5至图7为气流粉碎后的A晶型和B晶型混合物的图谱。

进一步的稳定性研究发现，熔点峰值较高的A晶型对压力敏感，常温堆积储存和运输过程中，即可发生A晶型和B晶型的相互转化，从而引起产品的结块。而当通过适当的的方法如加压结晶获得单一B晶型的细小颗粒时，该颗粒具有良好的流动性和耐压性，不易出现聚集结块现象，更有利于产品的储存运输。目前没有关于D-(-)-对羟基苯甘氨酸B晶型的报道。

发明内容

本发明的目的在于提供一种D-(-)-对羟基苯甘氨酸新晶型，克服其产品储存运输过程中现存的聚集结块问题。另一目的在于提供其制备方法。

为了实现上述目的，本发明采取两种技术方案获得D-(-)-对羟基苯甘氨酸B晶型。

本发明制备得到的D-(-)-对羟基苯甘氨酸B晶型，使用Mo-Kα靶辐射，其单晶X射线衍射图谱如图8所示，为正交晶系P2₁2₁2₁。B晶型与A晶型相比较，两者为不同的晶系，氢键类型也不同，A、B晶型的晶体数据如表1。