[发明专利]一种左旋奥拉西坦晶型II的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及左旋奥拉西坦，具体涉及一种左旋奥拉西坦晶型II的制备方法。

背景技术

左旋奥拉西坦，化学名为(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺(CAS号为62613-82-5)，可促进磷酰胆碱和磷酰乙醇胺的合成，促进脑代谢，通过血脑屏障对特异中枢神经道路有刺激作用，提高大脑中ATP/ADP的比值，使大脑中蛋白质和核酸的合成增加，能够改善智能障碍患者的记忆和学习功能，而药物本身没有直接的血管活性，也没有中枢兴奋作用，对学习记忆能力的影响是一种持久的促进作用。

为有效将(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺开发成药品，需要一种具有易于制造并且可接受的化学和物理稳定性的固态形式，以促进其加工与流通储存。对于增强化合物的纯度和稳定性而言，结晶固体形态一般优于非晶型形态。目前公开的(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺晶型有I、II、III三种晶型，其中晶型II具有较好的稳定性。CN102558013A公开了一种(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺晶型II及其制备方法，(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺经过冰水顶洗过后结晶得到晶型II，该晶型在衍射角度2θ为10.669、13.25、13.847、14.198、16.729、17.934、18.746、18.816、20.273、20.413、21.431、21.617、21.663、23.38、24.324、24.415、26.069、26.107、27.901、28.621、28.925、29.449、29.484、31.702、36.516、37.685、39.721度处有衍射峰，依照该专利方法制备(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺晶型II，反应时间为1～3天，而且处理比较繁琐。为了满足医药工业的需要，需要开发一种工艺简单，所需时间短，后处理容易的(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺II的方法。

发明内容

本发明的目的是提供一种(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺晶型II的制备方法，该方法制备工艺简单，所需时间短，制得的产品手性纯度高。

本发明所涉及的技术方案如下：

一种(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺晶型II的制备方法，其特征在于，采用以下步骤：

用去离子水将(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺配制成80～200mg/mL的水溶液，加入相当于(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺2～3倍物质的量的盐酸溶液，升温至80～95℃保温2～3h，然后加入活性炭脱色，过滤，滤液用质量浓度为20～25％的氨水溶液调pH至5～6，抽滤，干燥既得；所述盐酸溶液的质量浓度为30～37％。

本发明制备得到的(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺晶型II在衍射角度2θ为10.669、13.25、13.847、14.198、16.729、17.934、18.746、18.816、20.273、20.413、21.431、21.617、21.663、23.38、24.324、24.415、26.069、26.107、27.901、28.621、28.925、29.449、29.484、31.702、36.516、37.685、39.721度处有衍射峰，与CN102558013A披露的晶型一致。

本发明开辟了一条全新的培养(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺单晶的路线，以特定浓度的(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺经过特定浓度的盐酸通过调整pH值，成功的制得了(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺晶型II，大大推动了(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺晶型的科学研究及工业化生产。本发明工艺时间短，整个晶型培养不超过4小时，相对于CN102558013A而言，制备效率大大提高。

上述活性炭用量为(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺重量的0.01～0.02倍。

在研发过程中发现，制得的(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺对晶型II纯度偏低，甚至有时候出现量微但难以分离的杂质，如为了保证(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺II的质量，优选以下方法制备。

一种(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺晶型II的制备方法，其特征在于，先制备(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺，然后用pH法制备晶型II，反应路线为：

；操作步骤为：