[发明专利]一种还原型羧烷基葡聚糖铁注射液及其制备方法

说明书

技术领域

本申请涉及一种含铁的注射液，特别是涉及一种含有还原型羧烷基葡 聚糖铁的注射液及其制备方法。

背景技术

众所周知，铁是人体必须的微量元素，由于摄入不足、利用受限或其 他原因引起的铁缺乏相当普遍，缺铁性贫血是当今世界上分布最广的营养 缺乏病。因此，除积极进行膳食调整，增加富铁食物的摄入外，各种补铁 剂和铁强化食品的研究也十分必要。贫血乃世界第一大疾病，据世界卫生 组织(WHO)统计，世界上约1/4人口(16亿人)患不同程度的贫血。

贫血病因很多，以饮食缺铁或铁利用障碍者为主的缺铁性贫血(IDA) 为多，导致红细胞缺乏，使患者出现一系列临床症状和体征。临床上还有 一类相对更严重的称为肾性贫血的疾病，是在慢性肾脏疾病(Chironic KidneyDisease，CKD)的基础上发生，多由肾脏促红细胞生成素 (Erythropoietin，EPO)的生成不足所致，EPO的主要合成位置是在肾小管 的内皮细胞中，肾病患者合成EPO的能力随着肾小球滤过率能力的降低 而降低。肾性贫血的其他病因还有：铁缺乏、炎症和感染、透析不充分、 严重的甲状旁腺功能充进、出血、反复抽血化验、透析失血、营养缺乏、 铝中毒等。国外统计显示CKD患者中肾性贫血的患病率为40％-60％，维 持性血液净化(MHD)治疗者中贫血患病率为70％-90％，即将进5165透 析阶段的肾病患者中贫血患者约占75％。在2000年NKF-K/DOQI肾性贫 血的临床实践指南中指出：肾性贫血(CKD贫血)会引起心脏扩大、心室肥 厚、心绞痛、心输出量增力口、充血性心衰、月经周期紊乱、免疫应答障 碍等一系列生理异常，儿童肾衰贫血还可以引起生长发育迟缓、智能减退 等。

在治疗铁缺乏病症，存在使用口服铁盐制剂和注射补充铁盐这两种方 法。目前常用的铁剂如：硫酸亚铁，存在着铁离子的腥涩味，致口感不佳， 又有胃肠道刺激性，易致恶心、呕吐的缺点，难于坚持使用；而且亚铁容 易氧化成高铁，致使生物利用度下降；而利用动物蛋白提取的血红素作为 补铁剂，虽然吸收效果好，但是原料来源少，成本高。肌肉和静脉注射补 铁途径中，铁剂与转铁蛋白结合可迅速到达骨髓，供给骨髓造血，为红细 胞的生成所用，吸收好，生物利用度高，起效快，较口服铁剂的副作用更 小，越来越多的被临床医生所采纳和推荐。尤其是在血液透析(HD)患 者中静脉补铁的应用越来越广。

目前临床中常用的静脉注射补铁剂有低分子右旋糖酐铁 (low-molecular-weightirondextran)、高分子右旋糖酐铁 (high-molecular-weightirondextran)、葡萄糖酸铁钠(sodiumferric gluconate)、蔗糖铁(ironsucrose)和超顺磁氧化铁(Ferumoxytol)等。 我国长期以来右旋糖酐铁占主导地位，但是由于右旋糖酐铁易发生过敏反 应，会出现皮肤瘙痒、水肿和哮喘等，严重的还会使患者出现血压下降、 心跳骤停的情况，因此近年来，由于静脉注射蔗糖铁具有不易发生过敏反 应及急性铁中毒，不良反应发生率较低，且起效快，能够在短时期内纠正 透析患者的贫血状态的优点，其临床应用已呈明显上升趋势。

上述静脉注射补铁剂均为胶体溶液，化学结构为球形的铁-碳水化合物 纳米粒，纳米粒中心均为的氢氧化铁或氧化铁的核心，各种不同的碳水化 合物在络合作用下包绕核心形成外壳，起到稳定核心、控制铁离子的降解、 释放并维持纳米粒的悬浮状态的作用。上述静脉注射补铁剂的铁核是通过 将铁盐如氯化铁用碱中和至pH为12左右，饱和氢氧根离子与铁离子形成 不溶性的氢氧化铁，并在此过程中与适宜的碳水化合物如蔗糖、葡聚糖等 通过其羟基或者其他基团替换铁核外表面结合的水分子而与铁核原位络 合，形成一定粒径稳定的纳米颗粒。

静脉注射补铁剂的铁核心的大小和颗粒表面不同碳水化合物外壳的 构成和密度上的差异，决定了上述铁剂在药理学和生物学性质的同。上述 几种铁制剂分子量大小依次是：超顺磁氧化铁(Ferumoxytol)(780kD)> 高分子右旋糖酐铁>低分子右旋糖酐铁>蔗糖铁>葡萄糖酸铁钠，铁核大小 也如此顺序。在进行体内给药时，蔗糖铁络合物(或其它例如用葡糖酸盐、 右旋糖酐、山梨醇或糊精制备的三价铁胶体)作为颗粒被网状内皮系统的 巨噬细胞从血流中除去并代谢，以补充机体的血铁黄素、铁蛋白和运铁蛋 白的铁贮存。