[发明专利]用于鞘内注射的乌头碱类注射剂及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属于医药技术领域之注射剂，具体是一种用于鞘内注射的乌头碱类注射剂及其制备方法。

背景技术

疼痛由能使机体组织受损伤或破坏的刺激作用所引起，是一种对周围环境的保护性适应方式。这种致痛刺激在疼痛感受器接收之后，经过不同水平的疼痛传导路，最后达到脑，引起疼痛感觉。疼痛在中枢神经系统中的传导途径主要为新脊-丘束、旧脊-丘束、脊-颈束、后索-内侧丘系、脊髓固有束等，其主要的疼痛传输为脊-颈束，其主要的神经元细胞体位于脊髓后角。

鞘内药物输注疗法是指将止痛药物输注到鞘内。鞘内药物输注系统的基础是：疼痛信号传至脊髓后角，脊髓后角释放有关物质如P物质或者钙离子、钠离子等，这些有关物质触发相关神经元将疼痛信号传至大脑，目前已有阿片类药物鞘内注射止痛，其原理是，阿片类物质可以抑制P物质释放从而阻断疼痛信号的传递，最终使人的疼痛感觉减轻。鞘内药物输注的优势是可以治疗常规镇痛疗法所无法减轻的病痛，可以降低药物的副作用及剂量。

乌头碱是中医常用的镇痛药，但其毒性也影响其使用及使用范围。乌头碱类的中毒机理主要对神经和心脏两个方面，在神经方面主要是首先兴奋-麻痹感觉神经和中枢神经，乌头碱类可直接或间接作用于无髓鞘和较细的神经纤维，阻止神经冲动的发生和传导，其原因一是乌头碱与钙离子争夺膜上磷脂的结合，使钠转运通道发生改变，阻止了产生动作电位所必需的钠离子的内流，从而阻断了神经冲动的传导，同时影响与疼痛有关的中枢内源性神经递质5-羟色胺、儿茶酚胺、乙酰胆碱等致痛物质与相应受体的结合。由于乌头碱能强烈兴奋迷走神经，使节后纤维释放大量的乙酰胆碱，从而降低了窦房结的自律性和传导性，延长了其绝对和相对不应期，使心肌内异位节律点兴奋性增强，产生各种心律失常。大量事实表明，严重的心律失常是乌头碱类中毒死亡的常见原因。口服纯乌头碱0.2mg即可中毒，3-5mg可致死。然而，乌头碱类有较好的镇痛作用，临床上用于缓解各种疼痛，如癌痛，尤其适用于消化系统癌痛，外用时能麻痹周围神经末梢，产生局部麻醉和镇痛作用。乌头碱类有较好的止痛作用，但由于其有剧毒性，因此大大限制其使用，故开发一种安全的乌头碱类制剂变得尤为重要。

专利名称为“镇痛消炎类药物及镇痛消炎类药物微针透皮给药方法”，CN201010292417.1，提供了一种以乌头生物碱为代表的镇痛消炎类中药通过微针透皮给药方法从而达到有效治疗剂量，然而，该技术方案仍然需要给予足够剂量的乌头碱生物碱，存在安全性问题。

专利名称“一种低毒乌头镇痛制剂的制备方法”，CN200810013650.4，公开了一种低毒乌头镇痛制剂的制备方法，该方法在常规乌头碱提取工艺的基础上，加入了NaOH，使用该方法制得的乌头胺类物质，生物利用度高，毒性低，价格低廉，然而该方法已经将二酯型生物碱彻底降解为低毒的乌头胺类化合物。

专利名称“草乌甲素作为状态依赖性的钠离子阻滞剂在镇痛中的应用”，CN201210025825.X，提供了草乌甲素能够作为钠离子阻滞剂从而镇痛，阐述了草乌甲素的作用机理。

专利名称“一种抗炎镇痛、祛风湿的软膏剂及其制备方法”，CN03141747.7，提供了一种含乌头类药材提取物的软膏剂及其制备方法，其所述的剂型为头皮吸收剂型，与本专利申请所述的鞘内注射有较大的差异。

乌头碱(尤其是草乌甲素)注射剂现有技术存在问题是稳定性差，导致产品在灭菌过程中产生降解有关物质超标(>5.0％),难于生产出合格的产品，因而注射剂现在没有上市产品。本技术方案解决乌头碱(尤其是草乌甲素)注射剂长期存在的两个技术问题——稳定性差和治疗指数低的问题。

发明内容

本发明提供一种用于鞘内注射的乌头碱类注射剂及其制备方法，乌头碱类的剂量为0.02mg-20mg/瓶，该注射剂用于治疗疼痛。所述的包含乌头碱类的无菌注射剂，包括注射液、冻干粉针、预充式注射剂等注射方式给药的剂型。使用该鞘内注射剂可提供快速且长效保持治疗性乌头碱类药物的血浆水平，并且进一步避免用药过度，避免可能的药物副作用。其剂量降低至原来的1/10左右，进而大大降低其毒副作用，提高安全窗和治疗指数，扩大其适用范围。

本发明提供的技术方案通过两个技术路径解决乌头碱(尤其是草乌甲素)注射剂长期存在的两个技术问题——稳定性差和治疗指数低的问题：

1.稳定性差的解决方案：

杜绝高温(>80℃)，采用低温(<50℃)工艺技术完成乌头碱类制剂的加工，避免了乌头碱高温水解产生杂质，进而可批量生产出合格的产品。

2.治疗指数低的解决方案：