[发明专利]天然产物Hirtellanine B及其衍生物的制备方法与在制备治疗肿瘤药物中的应用

权利要求书

1.天然产物HirtellanineB的衍生物，其特征在于，所述衍生物为下列化 合物：

化合物18,9-二羟基-苯并[4,5]呋喃[3,2-c]色烯-6-色酮；

化合物2N-(8,9-二羟基-6-氧代-6H-苯并[4,5]呋喃[3,2-c]色烯-2-基) 乙酰胺；

化合物32-氯-8,9-羟基-苯并[4,5]呋喃并[3,2-c]色烯-6-色酮；

化合物42-溴-8,9-羟基-苯并[4,5]呋喃并[3,2-c]色烯-6-色酮；

化合物58,9-二羟基-1,3-二甲氧基苯并[4,5]呋喃并[3,2-c]色烯-6-色 酮；

化合物68,9-二羟基-1,3-二乙氧基苯并[4,5]呋喃并[3,2-c]色烯-6-色 酮；

化合物78,9-二羟基-1,3-二乙氧基-2-硝基苯并[4,5]呋喃并[3,2-c]色烯 -6-色酮；

化合物88,9-二羟基-3-甲氧基苯并[4,5]呋喃并[3,2-c]色烯-6-色酮；

化合物98,9-二羟基-3-乙氧基苯并[4,5]呋喃并[3,2-c]色烯-6-色酮；

化合物108,9-二羟基-2,2-二甲基-2H-苯并[4,5]呋喃[3,2-c]吡喃并 [2,3-h]色烯-6-色酮；

化合物118,9-二羟基-2H-苯并[4,5]呋喃并[3,2-c]吡喃[2,3-h]色烯-6- 色酮；

化合物128,9-二羟基-5-甲基-5H-11-氧杂-5-氮杂苯并[a]芴-6-色酮；

化合物133-烯丙氧基-8,9-羟基-苯并[4,5]呋喃并[3,2-c]色烯-6-色酮；

化合物148,9-二羟基-1,3-二甲氧基-5H-11-氧杂-5-氮杂苯并[A]芴-6- 色酮。

2.如权利要求1所述天然产物HirtellanineB的衍生物的制备方法，其特 征在于，该方法包括下列步骤：

(一)制备化合物1，2：反应式如下：

(1)制备化合物18,9-二羟基-苯并[4,5]呋喃[3,2-c]色烯-6-色酮；

4-羟基香豆素和邻苯二酚溶于丙酮中，加入醋酸钠水溶液后，铁氰化钾作氧 化剂，室温条件下，进行氧化偶联反应，得到化合物1；相对于4-羟基香豆素 的量，所述邻苯二酚的量为1.5～3.0当量，醋酸钠的量为10.0～20.0当量，铁 氰化钾的量为5.0～10.0当量，反应时间为2～3小时；

(1)制备化合物2N-(8,9-二羟基-6-氧代-6H-苯并[4,5]呋喃[3,2-c] 色烯-2-基)乙酰胺；

4-羟基香豆素与硝酸钠在浓硫酸中，0℃进行硝化反应，反应1～2小时，生 成4-羟基-6-硝基香豆素，该化合物在Zn作催化剂、酸性条件下，发生水解反 应生成中间体4-羟基-6-乙酰胺基香豆素；该中间体4-羟基-6-乙酰胺基香豆素， 再通过方法A生成化合物2；相对于4-羟基香豆素的量，所述硝酸钠的用量为 1.0～2.0当量；相对于4-羟基-6-硝基香豆素的量，所述锌粉的用量为2.0～5.0 当量；相对于中间体4-羟基-6-乙酰胺基香豆素的量，所述邻苯二酚的量为 1.5～3.0当量，醋酸钠的量为10.0～20.0当量，铁氰化钾的量为5.0～10.0当量， 反应温度为室温，反应时间为2～3小时；

(二)制备化合物3，4：

(1)制备化合物32-氯-8,9-羟基-苯并[4,5]呋喃并[3,2-c]色烯-6-色酮；

氢化钠分散在甲苯中，加入2-羟基-5-氯苯乙酮和碳酸二乙酯，室温进行环 合反应2～3小时，生成中间体3a，该步骤为方法B；相对于2-羟基-5-氯苯乙酮 的量，所述氢化钠的用量为3.0～8.0当量，碳酸二乙酯的用量为1.0～3.0当量， 溶剂为甲苯，反应温度为回流温度，反应时间为1小时；然后，中间体4-羟基 -6-氯香豆素通过方法A生成化合物3；相对于中间体4-羟基-6-氯香豆素的量， 所述邻苯二酚的量为1.5～3.0当量，醋酸钠的量为10.0～20.0当量，铁氰化钾 的量为5.0～10.0当量；

(2)制备化合物42-溴-8,9-羟基-苯并[4,5]呋喃并[3,2-c]色烯-6-色酮；

氢化钠分散在甲苯中，加入2-羟基-5-溴苯乙酮和碳酸二乙酯，室温进行环 合反应2～3小时，生成中间体4a(4-羟基-6-溴香豆素)；相对于2-羟基-5-溴苯 乙酮的量，所述氢化钠的用量为3.0～8.0当量，碳酸二乙酯的用量为1.0～3.0 当量，溶剂为甲苯，反应温度为回流温度，反应时间为1小时；然后中间体4- 羟基-6-溴香豆素通过方法A生成化合物4；相对于中间体4-羟基-6-溴香豆素的 量，所述邻苯二酚的量为1.5～3.0当量，醋酸钠的量为10.0～20.0当量，铁氰 化钾的量为5.0～10.0当量；

(三)制备化合物5，6，7

(1)制备化合物58,9-二羟基-1,3-二甲氧基苯并[4,5]呋喃并[3,2-c] 色烯-6-色酮；

2，4，6-三羟基苯乙酮溶于丙酮中，加入碳酸钾后，与硫酸二甲酯进行甲基 醚化反应，生成中间体5a；相对于2，4，6-三羟基苯乙酮的量，所述碳酸钾的 用量为5.0～10.0当量，硫酸二甲酯的用量为3.0～6.0当量，温度为回流温度， 反应时间为5～8小时；然后中间体5a通过方法B与碳酸二乙酯发生环合反应， 生成中间体5b；相对于中间体5a的量，所述氢化钠的用量为3.0～8.0当量，碳 酸二乙酯的用量为1.0～3.0当量，溶剂为甲苯，反应温度为回流温度，反应时间 为1小时；最后中间体5b通过方法A生成化合物5；相对于中间体5b的量，所 述邻苯二酚的量为1.5～3.0当量，醋酸钠的量为10.0～20.0当量，铁氰化钾的 量为5.0～10.0当量，反应温度为室温，反应时间为2～3小时；

(2)制备化合物6(8,9-二羟基-1,3-二乙氧基苯并[4,5]呋喃并[3,2-c] 色烯-6-色酮)；

2，4，6-三羟基苯乙酮溶于丙酮中，加入碳酸钾后与硫酸二乙酯进行乙基醚 化反应，生成中间体6a；相对于2，4，6-三羟基苯乙酮的量，所述碳酸钾的用 量为5.0～10.0当量，硫酸二乙酯的用量为3.0～6.0当量，溶剂为丙酮，温度为 回流温度，反应时间为5～8小时；然后中间体6a通过方法B与碳酸二乙酯发生 环合反应生成中间体6b；相对于中间体6a的量，所述氢化钠的用量为3.0～8.0 当量，碳酸二乙酯的用量为1.0～3.0当量，溶剂为甲苯，反应温度为回流温度， 反应时间为1小时；最后中间体6b通过方法A生成化合物6，相对于中间体6b 的量，所述邻苯二酚的量为1.5～3.0当量，醋酸钠的量为10.0～20.0当量，铁 氰化钾的量为5.0～10.0当量，反应温度为室温，反应时间为2～3小时；

(3)制备化合物7(8,9-二羟基-1,3-二乙氧基-2-硝基苯并[4,5]呋喃并 [3,2-c]色烯-6-色酮)；

中间体6b在浓硫酸中与硝酸钠发生硝化反应生成中间体6c；相对于中间体 6b的量，所述硝酸钠的用量为1.0～2.0当量，反应温度为0℃，反应时间为1 小时；随后中间体6c通过方法A生成化合物7；相对于中间体6c的量，所述邻 苯二酚的量为1.5～3.0当量，醋酸钠的量为10.0～20.0当量，铁氰化钾的量为 5.0～10.0当量，反应温度为室温，反应时间为2～3小时；

(四)制备化合物8，9：

(1)制备化合物88,9-二羟基-3-甲氧基苯并[4,5]呋喃并[3,2-c]色烯-6- 色酮；

2，4-二羟基苯乙酮溶于丙酮中，加入碳酸钾，与硫酸二甲酯发生甲基醚化 反应，生成中间体8a；相对于2，4，-二羟基苯乙酮的量，所述碳酸钾的用量为 5.0～10.0当量，硫酸二甲酯的用量为3.0～6.0当量，温度为回流温度，反应时 间为5～8小时；然后中间体8a通过方法B与碳酸二乙酯发生环合反应,生成中间 体8b；相对于中间体8a的量，所述氢化钠的用量为3.0～8.0当量，碳酸二乙酯 的用量为1.0～3.0当量，溶剂为甲苯，反应温度为回流温度，反应时间为1小时； 最后中间体8b通过方法A生成化合物8；相对于中间体8b的量，所述邻苯二酚 的量为1.5～3.0当量，醋酸钠的量为10.0～20.0当量，铁氰化钾的量为5.0～10.0 当量，反应温度为室温，反应时间为2～3小时；

(2)制备化合物9(8,9-二羟基-3-乙氧基苯并[4,5]呋喃并[3,2-c]色烯-6- 色酮)；

2，4-二羟基苯乙酮溶于丙酮中，加入碳酸钾后，与硫酸二乙酯发生乙基醚 化反应生成中间体9a；相对于2，4，-二羟基苯乙酮的量，所述碳酸钾的用量为 5.0～10.0当量，硫酸二乙酯的用量为3.0～6.0当量，温度为回流温度，反应时 间为5～8小时；然后中间体9a通过方法B与碳酸二乙酯发生环合反应，生成中 间体9b；相对于中间体9a的量，所述氢化钠的用量为3.0～8.0当量，碳酸二乙 酯的用量为1.0～3.0当量，溶剂为甲苯，反应温度为回流温度，反应时间为1 小时；最后中间体9b通过方法A生成化合物9；相对于中间体9b的量，所述邻 苯二酚的量为1.5～3.0当量，醋酸钠的量为10.0～20.0当量，铁氰化钾的量为 5.0～10.0当量，反应温度为室温，反应时间为2～3小时；

(四)制备化合物10：

(1)制备化合物10(8,9-二羟基-2,2-二甲基-2H-苯并[4,5]呋喃[3,2-c] 吡喃并[2,3-h]色烯-6-色酮)；

2，4-二羟基苯乙酮溶解于丙酮中，在碳酸钾和碘化钾存在下，经碘化亚铜 催化与3-氯-3-甲基-1-丁炔发生酚醚化反应，生成中间体10a；相对于2，4-二羟 基苯乙酮，所述碳酸钾用量为2.0～5.0，碘化钾用量为2.0～4.5，催化剂用量为 0.02～0.1当量，优选为0.05当量；3-氯-3-甲基-1-丁炔用量为1.0～1.5当量，优选 1.05当量；温度为40～70℃，反应时间为1.0～5.0小时；然后中间体10a在强碱 条件和高沸点溶剂中发生选择性的Clainsen热重排环合反应，生成中间体10b； 所述强碱为NaH、Na、NaOH或KOH，溶剂为甲苯、二甲苯、硝基苯或N，N`- 二甲基甲酰胺，温度为100～160℃，强碱用量为1.0～10.0当量，优选为4.0～6.0 当量；反应时间为8.0～24.0小时；中间体10b经方法B生成中间体10c，相对于 10b的量，所述氢化钠的用量为3.0～8.0当量，碳酸二乙酯的用量为1.0～3.0 当量，溶剂为甲苯，反应温度为回流温度，反应时间为1小时；最后中间体10c 通过方法A生成化合物10；相对于中间体10c的量，所述邻苯二酚的量为1.5～3.0 当量，醋酸钠的量为10.0～20.0当量，铁氰化钾的量为5.0～10.0当量，反应温 度为室温，反应时间为2～3小时；

(五)制备化合物11：

(1)制备化合物11(8,9-二羟基-2H-苯并[4,5]呋喃并[3,2-c]吡喃 [2,3-h]色烯-6-色酮)；

2，4-二羟基苯乙酮在碳酸钾存在下与炔丙基溴发生选择性单醚化反应得到 中间体11a，相对于2，4-二羟基苯乙酮的量，所述炔丙基溴的用量为1.0～2.0当 量，碳酸钾用量为2.0～5.0当量，溶剂为丙酮，温度为回流温度，反应时间为3～5 小时；中间体11a在四氯化铂催化作用下发生选择性的Clainsen热重排和环合反 应，生成中间体11b；相对于中间体11a的量，所述四氯化铂的用量为0.005～0.02 当量，溶剂为二氧六环，反应温度为50℃，反应时间为1小时；中间体11b经 方法B生成中间体11c；相对于11b的量，所述氢化钠的用量为3.0～8.0当量， 碳酸二乙酯的用量为1.0～3.0当量，溶剂为甲苯，反应温度为回流温度，反应时 间为1小时；最后中间体11c通过方法A生成化合物11；相对于中间体11c的 量，所述邻苯二酚的量为1.5～3.0当量，醋酸钠的量为10.0～20.0当量，铁氰 化钾的量为5.0～10.0当量，反应温度为室温，反应时间为2～3小时；

(六)制备化合物12：

(1)制备化合物12(8,9-二羟基-5-甲基-5H-11-氧杂-5-氮杂苯并[a]芴-6- 色酮)；

N-甲基邻胺苯甲酸在醋酸酐和醋酸1：1的混合溶液中发生环合反应，生成 中间体12a，反应温度为回流温度，反应时间为3～5小时；中间体12a在碱性条 件下水解得到中间体12b；相对于中间体12a的量，所述碱为氢氧化钠，用量为 0.1～0.5当量，溶剂为乙醇，反应温度为室温，反应时间为10分钟；中间体12b 通过方法A生成化合物12；相对于中间体12b的量，所述邻苯二酚的量为1.5～3.0 当量，醋酸钠的量为10.0～20.0当量，铁氰化钾的量为5.0～10.0当量，反应温度 为室温，反应时间为2～3小时；

(七)制备化合物13：

(1)制备化合物133-烯丙氧基-8,9-羟基-苯并[4,5]呋喃并[3,2-c]色烯 -6-色酮；

2，4-二羟基苯乙酮在碱性条件下与烯丙基溴进行选择性单醚化得到中间体 13a；相对于2，4-二羟基苯乙酮的量，所述稀丙基溴的用量为1.0～3.0当量，碱 为碳酸钾，用量为2.0～6.0当量，溶剂为丙酮，温度为回流温度，反应时间为2.0～5.0 小时；中间体13a经方法B生成中间体13b，相对于13a的量，氢化钠的用量为 3.0～8.0当量，碳酸二乙酯的用量为1.0～3.0当量，溶剂为甲苯，反应温度为回流 温度，反应时间为1小时；最后中间体13b通过方法A生成化合物13，相对于 中间体13b的量，所述邻苯二酚的量为1.5～3.0当量，醋酸钠的量为10.0～20.0 当量，铁氰化钾的量为5.0～10.0当量，反映温度为室温，反应时间为2～3小时；

(八)制备化合物14：

(1)制备化合物148,9-二羟基-1,3-二甲氧基-5H-11-氧杂-5-氮杂苯并 [A]芴-6-色酮)；

3，5-二甲氧基苯胺、丙二酸和氯化锌溶于三氯氧磷中，发生环合反应，生 成中间体14a；相对于3，5-二甲氧基苯胺的量，所述丙二酸的用量为1.0～2.0当 量，氯化锌的用量为2.0～5.0当量，溶剂为三氯氧磷，反应温度为65℃，反应时 间为24小时；中间体14a通过方法A生成化合物14；相对于中间体14a的量， 所述邻苯二酚的量为1.5～3.0当量，醋酸钠的量为10.0～20.0当量，铁氰化钾的量 为5.0～10.0当量，反应温度为室温，反应时间为2～3小时。